惡性胸腔積液的綜合治療新進(jìn)展

惡性胸腔積液的綜合治療新進(jìn)展TheRecentAdvancementinComprehensiveTreatmentofMalignantPleuralEffusions 惡性胸腔積液 malignantpleuraleffusion MPE 是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥 MPE治療的主要目的在于有效地控制胸腔積液 緩解呼吸困難 提高生活質(zhì)量 延長(zhǎng)生存期 Themalignantpleuraleffusions MPE isacommoncomplicationinadvancedmalignancies ThemainpurposeofMPEtherapyliesineffectivecontrolofpleuraleffusions easeofdyspnea enhancementofthequalityoflifeandextensionofsurvivaltime 惡性胸腔積液 malignantpleuraleffusion MPE 是指由肺癌或其他部位惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)性腫瘤所致的胸膜腔積液 是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥 幾乎所有腫瘤均有侵犯胸膜的報(bào)道 其中肺癌最常見(jiàn) 約占MPE的1 3 乳癌居第二位 再次是淋巴瘤 其他較少見(jiàn)的腫瘤還包括卵巢癌及胃腸道腫瘤 約5 10 的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶 1 一般認(rèn)為腫瘤阻塞壁層胸膜血管 淋巴管 或轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié) 使胸腔積液的回流吸收受阻 以及腫瘤直接侵犯和伴隨的炎癥使毛細(xì)血管的通透性增加是MPE產(chǎn)生的主要原因 2 臨床上惡性腫瘤患者一旦出現(xiàn)MPE 即意味著病變已到晚期 積液量不斷增多使肺擴(kuò)張受到了機(jī)械性限制而影響心肺功能 易并發(fā)肺不張和反復(fù)感染 常常造成嚴(yán)重的呼吸困難和循環(huán)障礙 如不及時(shí)治療 平均生存期僅3 3個(gè)月 3 因此 MPE治療的主要目的在于有效地控制積液增長(zhǎng) 緩解呼吸困難 提高生活質(zhì)量 延長(zhǎng)生存期 現(xiàn)就MPE近年來(lái)在治療方面的現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下 1局部治療 1 1單純胸腔穿刺和置管引流英國(guó)胸科協(xié)會(huì) BTS 及國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者認(rèn)為MPE無(wú)癥狀者可暫不予處理而予密切觀察 但筆者認(rèn)為即便不引起癥狀但積液占位勢(shì)必影響肺組織膨脹 進(jìn)而影響肺功能或引起肺損傷 且有形成包裹性積液的潛在危險(xiǎn) 故無(wú)癥狀的早期胸腔積液患者也應(yīng)即時(shí)處理 近年來(lái)出現(xiàn)的超聲引導(dǎo)微創(chuàng)置管引流操作簡(jiǎn)易 創(chuàng)傷小 可持續(xù)緩慢引流 減少了肺水腫等并發(fā)癥 必要時(shí)可持續(xù)負(fù)壓吸引 促進(jìn)肺膨脹 使胸膜充分接觸 粘連更加完全 可長(zhǎng)期留置 故尤適合于門診患者 4 但此法療效有限 且反復(fù)引流導(dǎo)致大量蛋白丟失 促進(jìn)全身情況惡化 并增加氣胸 胸腔感染和形成多房性積液的危險(xiǎn) 1 2胸腔內(nèi)局部注藥 近10余年來(lái)采用胸腔內(nèi)灌注藥物治療MPE的方法有了長(zhǎng)足的進(jìn)展 胸腔灌注藥物不僅可以直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞 而且可刺激胸膜間皮細(xì)胞增生纖維化從而使胸膜粘連閉鎖 防止積液形成 注入的藥物有化療藥 硬化劑 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 中藥等 現(xiàn)分述如下 1 2 1化療藥物 chemotherapydrugs 腔內(nèi)化療可通過(guò)刺激胸膜造成化學(xué)性胸膜炎致胸膜粘連以及在腔內(nèi)直接殺滅腫瘤細(xì)胞而達(dá)到治療目的 腔內(nèi)化療一般選用可重復(fù)使用 局部刺激小 抗腫瘤活性好的藥物 同時(shí)考慮腔內(nèi)注藥后AUC 曲線下面積 明顯比其血漿AUC高的藥物 目前用得較多的有順鉑 氟尿嘧啶 氮芥 nitrogenmustard 噻替派 thiotepa 阿霉素 VP 16及博萊霉素 bleomycin BLM 吉西他濱 Gemcitebine 長(zhǎng)春瑞濱 vinorelbine 等 2 局部化療的副作用有惡心 嘔吐 發(fā)熱 胸痛及白細(xì)胞減少等 但胸腔內(nèi)化療可能會(huì)引起胸膜的廣泛纖維化和粘連 還可能會(huì)造成部分患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥性 為此目前國(guó)內(nèi)外均在嘗試化療藥物與其他治療手段特別是生物免疫治療及熱療聯(lián)合應(yīng)用而達(dá)到高效低毒的治療效果 1 2 2生物免疫治療生物免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療中發(fā)展最為迅速研究最為活躍的領(lǐng)域 其既能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用 又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥粘連而閉塞胸膜腔 且對(duì)機(jī)體刺激輕微 無(wú)骨髓抑制和消化道反應(yīng)等 因此近年來(lái)廣泛應(yīng)用于MPE的治療 生物免疫制劑最大的副作用是發(fā)熱 也有少數(shù)患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和胸痛等不適 經(jīng)對(duì)癥處理后容易緩解 常用藥物 1 細(xì)胞因子類 白細(xì)胞介素 2 interleukin 2 IL 2 白細(xì)胞介素 2作為一種淋巴因子 可促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞 NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞增殖 發(fā)揮抗腫瘤作用 同時(shí) IL 2注入胸膜腔還可產(chǎn)生非特異性炎癥 使胸膜增厚粘連 減少積液滲出 不良反應(yīng)主要為寒顫 發(fā)熱 水鈉潴留及流感樣癥狀 國(guó)內(nèi)毛娟華等 5 對(duì)32例MPE患者聯(lián)合應(yīng)用順鉑和IL 2 總有效率87 5 患者生活質(zhì)量改善明顯 毒副作用主要是發(fā)熱和疼痛 腫瘤壞死因子 TNF TNF是由激活的巨單核細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的內(nèi)源性多功能調(diào)節(jié)因子 是至今為止發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子之一 張洪娜等 6 應(yīng)用TNF胸腔內(nèi)注入治療患者22例 總有效率86 36 且副反應(yīng)少 主要有一過(guò)性寒戰(zhàn) 發(fā)熱 輕度胸痛 均能耐受 干擾素 interferon INF 采用INF胸腔內(nèi)灌注治療MPE也是近年來(lái)采用的有效方法之一 配合全身化療的基礎(chǔ)上 胸腔注射IFN a2b 600萬(wàn)u 次 每周2次 共2周 有效率為64 29 2 免疫活性細(xì)胞的過(guò)繼性免疫治療 免疫活性細(xì)胞療法在惡性腫瘤的免疫治療中發(fā)揮著重要作用 它能夠清除手術(shù)及放化療后體內(nèi)微小殘留病灶 甚至使部分晚期 難治性惡性腫瘤得到緩解 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 tumorinfiltratinglymphocyte TIL 的特異性及細(xì)胞殺傷活性等已得到臨床證實(shí) 林菁等 7 對(duì)107例MPE患者 行胸腔積液TIL體外擴(kuò)增并自體回輸 總有效率達(dá)92 3 完全緩解的病例隨訪中均未見(jiàn)治療側(cè)胸腔積液復(fù) 已知研究較多的免疫活性細(xì)胞有CD3單克隆抗體激活的殺傷細(xì)胞 CD3 AK 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 CIK 樹(shù)突狀細(xì)胞 DC 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 CTL B淋巴細(xì)胞等 它們分別在抗腫瘤免疫治療中扮演著不同的角色 但用于MPE治道的尚不多見(jiàn) 我們期待著免疫治療在此方面的進(jìn)一步研究和突破 3 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 biologicresponsemodifiers 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是目前研究的熱點(diǎn) 發(fā)展較快 其主要作用機(jī)制仍然是刺激漿膜產(chǎn)生炎癥 造成間皮細(xì)胞纖維化 粘連閉鎖胸膜腔 代表性藥物 短小棒狀桿菌 Corynebacteriumparvum CP CP是厭氧的革蘭氏陽(yáng)性桿菌 有顯著的免疫刺激作用 促使MPE中的淋巴細(xì)胞生成 釋放單核細(xì)胞活化因子 激活吞噬細(xì)胞 增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用 胸腔內(nèi)注入CP 通過(guò)刺激胸膜組織中大量的巨噬細(xì)胞 產(chǎn)生化學(xué)炎性反應(yīng)而使胸膜快速粘連纖維化 有效率可達(dá)84 90 8 胞必佳 nocardiarubracellwallskeleton N CWS NCWS是由紅色諾卡氏菌菌體提取所得 具有較強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)和增強(qiáng)免疫機(jī)能的作用 其主要成分細(xì)胞二肽 MDD 通過(guò)巨噬細(xì)胞釋放單核活素 刺激T細(xì)胞致敏后釋放出成纖維細(xì)胞增殖因子而使胸膜粘連 王昌明等 9 應(yīng)用N CWS聯(lián)合順鉑治療MPE有效率為90 9 明顯高于單用DDP組 高聚金葡素 highlyagglutinativestaphylococcin HASL 高聚金葡素是從金葡菌代謝產(chǎn)物中提取的一種活性物質(zhì) 能增強(qiáng)NK細(xì)胞 T細(xì)胞及LAK細(xì)胞活性 增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率 從而提高機(jī)體免疫功能 直接殺滅腫瘤細(xì)胞 官成濃等 10 應(yīng)用高聚金葡素加阿霉素 或順鉑 治療癌性胸腔積液患者936例 有效率為88 0 明顯高于單用阿霉素 或順鉑 56 5 且不良反應(yīng)減輕 A群鏈球菌提取物 A群鏈球菌提取物 代表藥物國(guó)外OK 432 國(guó)內(nèi)沙培林 力爾凡等 系青霉素處理的 溶血性鏈球菌低毒株的冷凍制劑 能破壞癌細(xì)胞的DNA合成 還能激活宿主免疫系統(tǒng)和NK細(xì)胞活性 此外 還可通過(guò)刺激胸膜反應(yīng)使胸膜增厚粘連 Katano等 11 對(duì)400余例惡性胸水應(yīng)用OK 432治療 客觀療效60 并能延長(zhǎng)病人的生存期 且20 的病例發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶亦有所縮小 1 2 3中醫(yī)中藥 Chinesetraditionalmedicine 中藥以扶正益氣為主 加以解毒利水藥物治療胸腔積液具有較好療效 作用溫和 毒副反應(yīng)輕 提高了生存質(zhì)量 近10年來(lái)應(yīng)用和研究較多的有康萊特注射液 鴉膽子乳注射液 欖香烯乳注射液等 12 中藥制劑以其單用性質(zhì)溫和 與化療藥物聯(lián)用提高療效而受到臨床關(guān)注 特別推薦用于晚期一般狀況差或耐受能力差的患者 1 2 4其他除以上所述外 國(guó)外還曾有學(xué)者采用放射性同位素制劑 凝血酶 無(wú)水酒精 自體血 活性炭等胸腔內(nèi)注入治療MPE 均取得一定的療效 1 3胸膜固定術(shù) 胸膜固定術(shù)也稱胸膜閉鎖術(shù) 即向胸膜內(nèi)注入硬化劑引起化學(xué)性胸膜炎 從而使胸膜粘連固定 此法適用于那些對(duì)全身或局部抗腫瘤藥物治療無(wú)效及一般狀態(tài)良好 預(yù)計(jì)壽命超過(guò)1 2個(gè)月的患者 常用的胸膜硬化劑 1 3 1滑石粉采用滑石粉胸膜內(nèi)用藥治療MPE已有60余年歷史 目前最好的方法是經(jīng)胸腔鏡噴撒滑石粉 優(yōu)點(diǎn)是視野廣 可切斷粘連帶 噴撒均勻給藥后均應(yīng)采用負(fù)壓閉式引流 盡量抽凈胸膜腔內(nèi)的氣體和液體 最大限度的使胸膜臟壁層接觸粘連 Cardillo等 13 對(duì)602例經(jīng)胸腔鏡噴撒滑石粉治療惡性胸水的患者 隨訪5年 成功率高達(dá)92 7 副作用 14 有胸痛 發(fā)熱 低血壓 心動(dòng)過(guò)速 低氧血癥 成人呼吸窘迫綜合征 ARDS 呼吸衰竭 所以術(shù)后監(jiān)測(cè)很重要 1 3 2四環(huán)素及其衍生物四環(huán)素可刺激胸膜粘連 又兼有抗菌作用 有效率在70 以上 近幾年 用四環(huán)素衍生物強(qiáng)力霉素或米諾四環(huán)素取代四環(huán)素治療MPE 療效優(yōu)于四環(huán)素 1 3 3紅霉素 Abomacetin 紅霉素胸腔內(nèi)注射也可使胸膜產(chǎn)生局部化學(xué)性炎癥 從而導(dǎo)致胸膜粘連 通常1克紅霉素溶入5 葡萄糖注射液30ml中 進(jìn)行胸膜腔粘連治療 總有效率為84 6 胸腔內(nèi)注入硬化劑最大的副作用是疼痛 一般和利多卡因同時(shí)使用 2手術(shù)治療 通常認(rèn)為MPE出現(xiàn)已為腫瘤晚期 是手術(shù)的禁忌證之一 但是非手術(shù)療法有時(shí)癥狀緩解不明顯 復(fù)發(fā)快 治療周期長(zhǎng) 近年來(lái)國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道采用手術(shù)方法為主的綜合療法治療MPE 特別是胸腔鏡手術(shù)的出現(xiàn)使得MPE的外科治療出現(xiàn)了新的飛躍 2 1傳統(tǒng)外科手術(shù)治療 傳統(tǒng)手術(shù)中胸膜腔腹腔分流術(shù) pleuro peritonealshunts PPS 簡(jiǎn)單安全 適用于有 包裹肺綜合征 惡性乳糜胸等胸膜固定術(shù)無(wú)效的頑固性MPE患者 15 Genc等 16 報(bào)道180例 其中95 癥狀有效減輕 中位生存時(shí)間為4 9個(gè)月 未見(jiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移 故認(rèn)為通過(guò)外科手術(shù)綜合治療肺癌伴惡性胸水很有臨床意義 傳統(tǒng)術(shù)式中尚有胸膜剝離切除術(shù) pleurectomy 和胸膜肺切除術(shù) pleuralpneumonectomy 考慮此兩種術(shù)式仍屬于姑息治療 且創(chuàng)傷大 并發(fā)癥多而重 故臨床上較少應(yīng)用 2 2胸腔鏡手術(shù)治療 近年來(lái)胸腔鏡下MPE微創(chuàng)治療的發(fā)展 17 克服了傳統(tǒng)手術(shù)的缺點(diǎn) 它可以行微創(chuàng)下胸膜剝除 分離胸內(nèi)粘連 充分吸凈胸內(nèi)積液 尤其是對(duì)發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi) 胸膜或膈肌的病變 可同時(shí)切除送病檢 以此明確病因 指導(dǎo)進(jìn)一步治療 另一方面 還可借助胸腔鏡行胸膜固定術(shù) 胸腔鏡手術(shù)治療創(chuàng)傷小 并發(fā)癥少 術(shù)后恢復(fù)快 18 因此 我們認(rèn)為在大量胸腔積液的患者中尤其是頑固性MPE以及包裹性胸腔積液患者中 采用胸腔鏡的外科治療不失為一種安全有效的方法 但目前對(duì)MPE的胸腔鏡微創(chuàng)治療多憑經(jīng)驗(yàn) 尚需開(kāi)展關(guān)于胸腔鏡術(shù)治療MPE的前瞻性的臨床研究 正確評(píng)價(jià)這一治療手段 3熱療 thermotherapy 熱療可直接殺傷腫瘤細(xì)胞 促進(jìn)胸膜化學(xué)性炎癥形成 此外 熱療還可促進(jìn)某些化療藥物的敏感性 因此熱化療已成為一種新的腫瘤綜合治療模式 另外 國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明化療藥物尤其是鉑類與熱療聯(lián)合應(yīng)用治療惡性胸腔積液 效果顯著 20 MPE的治療從原來(lái)的單一的胸腔引流局部注藥發(fā)展到現(xiàn)在的多模式多學(xué)科的綜合治療 有效率不斷提高 毒副反應(yīng)不斷減輕 生存質(zhì)量得到提高 且可看出綜合治療優(yōu)于單一治療 聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥 但同時(shí)應(yīng)該指出目前國(guó)內(nèi)外絕大多數(shù)的的臨床研究還只限于小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究及回顧性分析 國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的MPE治療規(guī)范 而規(guī)范的形成有待于設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大規(guī)模多中心前瞻性的臨床實(shí)驗(yàn)研究的開(kāi)展及薈萃分析 當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)的時(shí)代 如何將目前最好的研究證據(jù)和臨床結(jié)合起來(lái) 從而給患者最優(yōu)化的診治方案 如何正確評(píng)價(jià)治療手段 是每一個(gè)臨床醫(yī)生及研究人員應(yīng)該深思的問(wèn)題 所以臨床上應(yīng)根據(jù)患者的病因 病情 預(yù)期生存期及經(jīng)濟(jì)承受能力在遵循循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)之上選用最優(yōu)化個(gè)體化的治療方案 另外 筆者認(rèn)為對(duì)胸膜炎癥及胸腔積液形成機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)有可能帶來(lái)MPE靶向治療的新進(jìn)展 我們相信隨著對(duì)MPE的進(jìn)一步重視和研究 會(huì)有更多高效低毒切實(shí)可行的治療模式及治療方案不斷涌現(xiàn)出來(lái) 參考文獻(xiàn) 1AmJ ManagementofMalignantPleuralEffusions J RespirCritCareMed 2000 162 5 1987 20012吳一龍 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