碳酸鋰的TDMPPT課件

1,.,內(nèi)容提要,碳酸鋰概述碳酸鋰的臨床應(yīng)用鋰離子的藥理作用碳酸鋰的藥代動(dòng)力學(xué)血鋰濃度與療效及鋰中毒的關(guān)系血鋰濃度的測(cè)定方法碳酸鋰治療藥物監(jiān)測(cè)的實(shí)施,2,.,鋰及其應(yīng)用,鋰的化學(xué)性質(zhì)單價(jià)陽(yáng)離子，與鈉、鉀、鈣具有一些相似的理化特性鋰的應(yīng)用材料制藥工業(yè)汽車工業(yè)電池疾病治療生理作用,3,.,鋰鹽制劑,碳酸鋰普通片劑碳酸鋰緩釋片劑碳酸鋰膠囊枸櫞酸鋰糖漿,4,.,碳酸鋰-簡(jiǎn)史,1949年澳大利亞的Cade首先將碳酸鋰用于治療精神性興奮。1963年Hartgan應(yīng)用鋰鹽作為雙相情感障礙的預(yù)防藥物,有效率為70%-80%。1970年美國(guó)FDA批準(zhǔn)鋰鹽用于治療急性躁狂發(fā)作，4年后批準(zhǔn)用于雙相情感障礙的預(yù)防1985年國(guó)內(nèi)把碳酸鋰作為治療躁狂癥的首選藥物。,5,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,急性躁狂癥發(fā)作雙相情感障礙抑郁癥難治的雙向情感障礙憂郁期分裂情感樣精神病的興奮狀態(tài)各類精神疾病所致的沖動(dòng)行為和興奮狀態(tài),婦女經(jīng)前期焦慮緊張狀態(tài)治療白細(xì)胞減少癥再生障礙性貧血甲狀腺功能亢進(jìn)脊髓損傷糖尿病急性菌痢等,6,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,1.對(duì)躁狂癥的治療上世紀(jì)50年代起，碳酸鋰被發(fā)現(xiàn)可以有效控制躁狂癥的發(fā)作，并逐步應(yīng)用于臨床治療中。至今，雖然有其他的藥物開(kāi)始用于躁狂癥的治療當(dāng)中，但碳酸鋰在躁狂癥治療中仍然不可或缺。,孟紅鳳研究中：對(duì)躁狂癥患者在入院前2周內(nèi)先給予氯丙嗪200-300mg/d控制急性期躁動(dòng)、睡眠障礙。在治療觀察期，再給予患者碳酸鋰1.5-2.0g/d，共4周，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)的為89.7%。,7,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,2.對(duì)雙相情感障礙躁狂癥發(fā)作的治療雙相障礙也稱為躁郁癥，是情感障礙中的一種常見(jiàn)疾病，主要表現(xiàn)為情感高漲、意志行為增強(qiáng)、思維奔逸等，具有躁狂與抑郁不同相的發(fā)作或交替發(fā)作的特點(diǎn)。碳酸鋰與抗精神病藥物合用可以用于治療雙相情感障礙。,陸錚等人，根據(jù)患者病情在4周內(nèi)逐步調(diào)整抗精神病藥以及碳酸鋰劑量，共治療8周發(fā)現(xiàn)：碳酸鋰與非典型性抗精神病藥（如利培酮）合用，有效率達(dá)82.3%；與典型性抗精神病藥物（如氯丙嗪）合用，有效率達(dá)83.7%,8,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,3.對(duì)抑郁癥的治療鋰鹽是目前公認(rèn)的一線心境穩(wěn)定劑，他不僅對(duì)躁狂癥有效，對(duì)單相、雙相抑郁也有效，長(zhǎng)期維持治療可以降低復(fù)發(fā)，預(yù)防自殺。,彭冬英對(duì)100例患者進(jìn)行臨床研究，其中對(duì)照組給予氟西汀與碳酸鋰。其中氟西汀固定劑量20mg/d，早飯后服用。碳酸鋰起始劑量250mg，每天兩次，飯后服用，第三天加至500mg，每天兩次。固定劑量1000mg/d，療程為8周。結(jié)果顯示，碳酸鋰與氟西汀聯(lián)用治療抑郁癥可增強(qiáng)療效，起效快，安全性好，轉(zhuǎn)燥率低。,9,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,4.對(duì)甲亢的治療Graves病（毒性彌漫性甲狀腺腫，GD）是甲亢最常見(jiàn)的一種類型，發(fā)病率近年有增加趨勢(shì)，選擇安全快捷有效地治療方法，是GD得以治愈的關(guān)鍵。鋰離子通過(guò)抑制TSH刺激甲狀腺引起T3和T4以及環(huán)磷腺苷酸的釋放，干擾甲狀腺激素的合成和降解。故碳酸鋰與131I聯(lián)合應(yīng)用可以避免服131I初期血清激素水平的升高，使患者平穩(wěn)渡過(guò)治療前、初兩個(gè)危險(xiǎn)期。同時(shí)鋰離子還可以增加GD患者甲狀腺攝碘率，平均提升21%，從而使131I用量減少35%。,毛亦佳等研究顯示，腎功能正常的Graves病經(jīng)治患者，在接受131I治療的前后三周，聯(lián)合使用碳酸鋰（0.25g，3次/天），不僅安全，還可以降低131I治療選擇條件，減輕患者不適，增加療效。碳酸鋰介入131I治療GD，將會(huì)為醫(yī)生和GD患者帶來(lái)最為經(jīng)濟(jì)、快捷、簡(jiǎn)單并有效地治療手段。,10,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,5在腫瘤放化療中的應(yīng)用鋰鹽具有抗突變、抑制腫瘤、增加白細(xì)胞數(shù)目和增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)的作用。其與抗癌化療藥物聯(lián)用可產(chǎn)生增效降毒的作用。,羅鵬等人，對(duì)肺癌和乳腺癌患者在進(jìn)行放化療的同時(shí)，給予碳酸鋰（750mg/d）,3周為1個(gè)療程，連續(xù)觀察3個(gè)療程，分別進(jìn)行單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)、外周血淋巴細(xì)胞微核試驗(yàn)并測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化指標(biāo)。結(jié)果顯示，使用碳酸鋰后，DNA彗星尾減短、DNA斷裂分級(jí)在中、高級(jí)別的比例降低，由此推測(cè)碳酸鋰可減輕腫瘤患者遺傳損傷程度。同時(shí)，碳酸鋰還減輕了患者體內(nèi)的氧化損傷，改善放化療引起的骨髓抑制。因此，碳酸鋰在腫瘤放化療中具有重要作用，值得進(jìn)一步深入研究。,11,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,6.其它用碳酸鋰治療子宮肌瘤合并月經(jīng)過(guò)多、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位和宮內(nèi)置避孕環(huán)發(fā)生月經(jīng)過(guò)多等患者，有效率可達(dá)75。小劑量碳酸鋰治療急性菌痢副作用小，遠(yuǎn)期療效滿意?？诜妓徜囍委熉殬I(yè)性白細(xì)胞減少癥，近期有效率可達(dá)90；由精神藥物引起的白細(xì)胞減少癥，經(jīng)口服碳酸鋰后亦取得良好效果，白細(xì)胞數(shù)增加十分顯著，且未見(jiàn)有副作用。作為高能燃料，氫化鋰等鋰及其化合物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于軍事及電子行業(yè)，接觸這類毒物的職業(yè)人員逐漸增多，長(zhǎng)期、慢性接觸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟等器官造成損害，職業(yè)性接觸鋰人群的健康值得關(guān)注。,12,.,碳酸鋰的臨床應(yīng)用,碳酸鋰具有很大的臨床研究潛能，值得加大研究力度，但碳酸鋰是一個(gè)安全閾值很低的藥品，治療量和中毒量比較接近，治療期間除密切觀察病情外，其劑量的控制須根據(jù)血藥濃度來(lái)調(diào)節(jié)。結(jié)合現(xiàn)代化儀器及先進(jìn)的檢測(cè)手段，對(duì)血鋰進(jìn)行監(jiān)測(cè)，顯著提高療效，減少副作用，有利于制定最佳個(gè)體化的用藥方案。,13,.,鋰離子的藥理作用,減少突觸間隙有效去甲腎上腺素的含量，減少腦內(nèi)的突觸部分兒茶酚胺含量促進(jìn)神經(jīng)元內(nèi)去甲腎上腺的滅火促進(jìn)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素的再攝取抑制去甲腎上腺素的釋放減少兒茶酚胺對(duì)受體的作用促使細(xì)胞突觸更多地?cái)z取具有興奮性的氨基酸遞質(zhì)（如谷氨酸），增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)對(duì)這類物質(zhì)的分解，使突觸內(nèi)這類物質(zhì)的含量下降，從而影響去甲腎上腺素及多巴胺的合成及釋放。,14,.,鋰離子的藥理作用,影響細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)的濃度及其細(xì)胞的興奮性。Glen等指出，鋰能激活細(xì)胞內(nèi)ATP酶，引起能量變化，使鈉泵運(yùn)轉(zhuǎn)，將鈉從細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出，致使細(xì)胞內(nèi)鈉濃度下降，結(jié)果促使突觸前膜出現(xiàn)超級(jí)化（抑制過(guò)程），可影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和攝取，從而影響細(xì)胞的興奮性。研究者認(rèn)為，鋰治療精神及感情紊亂的作用機(jī)制正是鋰改變了細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)的含量及電興奮性，從而影響整個(gè)細(xì)胞的興奮性，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)組織的興奮及抑制功能而完成。,15,.,藥代動(dòng)力學(xué)特征,鋰離子幾乎完全經(jīng)胃腸道快速吸收,普通片劑的達(dá)峰時(shí)間1-2小時(shí)；緩釋片劑的達(dá)峰時(shí)間4-5小時(shí)，峰濃度較低。分布在全身體液中,少數(shù)特殊部位濃度較高，如唾液、甲狀腺、腦白質(zhì)和腎臟遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞。鋰離子在體內(nèi)不與血漿蛋白和組織蛋白結(jié)合。無(wú)代謝，95%由腎臟排出，少量經(jīng)汗、乳和糞排出，24小時(shí)約排出攝入量的75%。,16,.,碳酸鋰的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),生物利用度100%達(dá)峰濃度時(shí)間15h表觀分布容積0.790.34L/kg消除半衰期228h(1230h)血漿清除率0.350.11ml/min/kg經(jīng)尿排出9515%,17,.,碳酸鋰的用量,常規(guī)用量：急性燥狂發(fā)作期治療量10002000mg/day維持治療劑量7501200mg/day用藥劑量的個(gè)體化血清鋰濃度療效不良反應(yīng),18,.,碳酸鋰的用法,常規(guī)給藥法：以300mg日劑量為初始劑量，分2次或3次口服，緩慢加量，1-2周查一次血鋰濃度，依據(jù)鋰濃度調(diào)整劑量，使血鋰濃度逐漸達(dá)到目標(biāo)值。Cooper法：試用600mg碳酸鋰，24小時(shí)后測(cè)定血清鋰濃度，計(jì)算目標(biāo)血清鋰濃度0.6-1.2mmoL/L需要的日劑量。Perry法：試用1200mg碳酸鋰，24小時(shí)后測(cè)定血清鋰濃度，計(jì)算達(dá)到目標(biāo)血清鋰需要的日劑量。,19,.,對(duì)碳酸鋰實(shí)施TDM的理由,PK個(gè)體差異大毒性大，治療指數(shù)低，易于中毒影響血鋰濃度的因素多血鋰濃度與療效及不良反應(yīng)關(guān)系密切血鋰濃度測(cè)定技術(shù)較為成熟,20,.,血鋰濃度的參考值-1,有效血清鋰濃度急性：0.61.2mmol/L維持：0.40.8mmol/L按體重計(jì)算劑量為大劑量0.72mmol/kg/d中劑量0.50mmol/kg/d低劑量0.24mmol/kg/d,中毒血清鋰濃度閾值：1.3mmol/L輕度：1.52.0mmol/L中度：2.02.5mmol/L重度：2.53.0mmol/L極重：3.0mmol/L以上可危及生命,21,.,血鋰濃度的參考值-2,血漿鋰、紅細(xì)胞鋰與球漿比球漿比%=紅細(xì)胞鋰/血漿鋰*100%參考范圍：血漿鋰0.61.2mmol/L紅細(xì)胞鋰0.24-0.4mmol/L球漿比30-40%（60%提示潛在中毒),22,.,血鋰濃度的影響因素,采血時(shí)間服藥依從性生理因素年齡、性別、懷孕及分娩水平衡日飲水量、嘔吐、出汗、腹瀉、排尿量食鹽攝入量食物種類:低鹽飲食、減肥飲食、普通飲食、高鹽食品進(jìn)食量,23,.,血鋰濃度的影響因素,腎功能：腎功能不全者血清鋰濃度增加合并用藥：非甾體抗炎藥：消炎痛、布洛芬可使血清鋰濃度增加40%；阿司匹林和舒林酸則作用輕微利尿藥：雙氫克尿噻可使血清鋰濃度增加25%；滲透性利尿劑，如甘露醇、尿素，降低血清鋰濃度血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-卡托普利、依那普利和賴諾普利，可增加血鋰濃度碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺，可降低血清鋰濃度甲黃嘌呤類物質(zhì)，如咖啡因和茶堿，可降低血清鋰濃度。,24,.,案例,患者李某，18歲，我院門診患者，服用碳酸鋰維持治療。血鋰結(jié)果如下：,8.10其母來(lái)我科拿結(jié)果，告知患者今日感冒，吃飯較少，而且只吃了白米粥。感冒之前的一段時(shí)間患者自稱減肥，排斥吃咸的食物。,25,.,鋰中毒的臨床表現(xiàn),在急性中毒時(shí)臨床癥狀與血鋰水平相關(guān)。主要是神經(jīng)肌肉興奮性增高及意識(shí)改變，并可引起多系統(tǒng)尤其是腎臟功能損害。一般癥狀:體溫過(guò)低或發(fā)熱。精神癥狀:嗜睡,意識(shí)模糊,精神錯(cuò)亂,昏迷。神經(jīng)系統(tǒng):震顫,肌肉虛弱,言語(yǔ)含糊不清,頭暈或暈厥,共濟(jì)失調(diào),抽搐,腱反射增強(qiáng)。胃腸道:惡心,嘔吐,腹瀉。腎臟:多尿、少尿、腎衰。內(nèi)分泌:甲狀腺機(jī)能減退或亢進(jìn)。,26,.,碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(1),輕度中毒：1.52.0mmol/L表現(xiàn)為原有不良反應(yīng)加重，手指的細(xì)顫變?yōu)榇诸?，步態(tài)不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，頭暈，構(gòu)音不清，淡漠，疲乏或興奮，肌肉無(wú)力，以及惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干等胃腸道癥狀。,27,.,碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(2),中度中毒：2.02.5mmol/L表現(xiàn)為以上癥狀加重的基礎(chǔ)上出現(xiàn)進(jìn)行性加重的意識(shí)障礙，定向力障礙，視物模糊，肌肉震顫，肌肉痙攣，腱反射亢進(jìn)，手足抽動(dòng)，暈厥，心電圖改變，木僵，昏迷?？沙霈F(xiàn)循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為血壓下降，心律失常，傳導(dǎo)阻滯和肺部感染。胃腸道癥狀表現(xiàn)為持續(xù)的惡心嘔吐,28,.,碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(3),重度中毒：2.53.0mmol/L患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，少尿、無(wú)尿及腎功能衰竭甚至死亡。極重中毒：3.0mmol/L以上可危及生命,29,.,鋰中毒的輔助檢查表現(xiàn),心電圖:QT間期延長(zhǎng),ST段壓低,T波改變,竇房結(jié)功能障礙。實(shí)驗(yàn)室檢查:高血鈣,促甲狀腺激素(TSH)升高,血白細(xì)胞升高,陰離子間隙縮小(1價(jià)陽(yáng)離子積累,減小陰離子間隙)。,30,.,鋰中毒常規(guī)治療,生理鹽水催吐、洗胃，并用硫酸鈉導(dǎo)瀉。靜脈輸注乳酸鈉溶液及葡萄糖生理鹽水，促進(jìn)腎臟排泄；嘔吐不顯著的中毒病人，可飲食鹽水，以促進(jìn)排泄。嚴(yán)重中毒應(yīng)用血液透析或腹膜透析，使血清鋰維持在1.0mmol/l以下，可4小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)1次。對(duì)癥支持治療。,31,.,鋰中毒的血液透析治療,血液透析可以清除血液循環(huán)中90%鋰。透析治療依據(jù)(1)臨床狀況：癥狀復(fù)雜,年齡較大,電解質(zhì)平衡紊亂,心血管情況不佳者;(2)慢性過(guò)量合并急性中毒者;(3)有鋰鹽排泄降低的表現(xiàn)：腎功能不全,充血性心力衰竭;,32,.,(4)血鋰水平:10%的鋰中毒患者死亡或有永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)所有血鋰6mmol/L患者都應(yīng)做血液透析長(zhǎng)期服用鋰鹽出現(xiàn)急性中毒,血鋰水平4mmol/L者建議做血液透析血鋰2.5mmol/L,伴有腎功能衰竭、充血性心力衰竭、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者,提示需要做血液透析或血鋰水平繼續(xù)增加者(常見(jiàn)于鋰鹽緩釋劑中毒)都應(yīng)做血液透析。,33,.,鋰中毒血液透析存在的問(wèn)題,盡管血液透析后血鋰水平顯著下降,但是神經(jīng)系統(tǒng)狀況的改善可能會(huì)滯后。血液透析后血鋰濃度常常會(huì)再次升高。血鋰濃度反跳。據(jù)推測(cè)是因?yàn)殇囎约?xì)胞內(nèi)釋放,或胃腸道對(duì)鋰特別是鋰鹽緩釋劑的延遲吸收引起。血鋰反跳發(fā)生迅速,臨床癥狀也同時(shí)出現(xiàn)反復(fù),因此需要延長(zhǎng)血液透析時(shí)間,或者做第2次血液透析。連續(xù)血液透析可以持續(xù)清除血鋰減少反跳。,34,.,血鋰濃度的測(cè)定方法,火焰光度法原子吸收光譜法離子選擇電極法酶動(dòng)力檢測(cè)法其它,35,.,火焰光度法,Nevirus最早報(bào)道通過(guò)改裝火焰光度計(jì)，使用火焰光譜法檢測(cè)鋰鹽濃度。該方法是一種發(fā)射光譜分析，樣品中的鋰原子受火焰的熱能而被激發(fā)處于激發(fā)態(tài)，激發(fā)態(tài)的原子不穩(wěn)定，迅速回到基態(tài)而放出能量，發(fā)射出鋰元素特有波長(zhǎng)(670nm)輻射譜線，采用鋰濾色片將譜線分離，然后通過(guò)電子檢測(cè)系統(tǒng)而測(cè)量。與已知含量的鋰標(biāo)準(zhǔn)液做對(duì)比，計(jì)算出待測(cè)鋰濃度。,36,.,原子吸收光譜法,1976年由Bowman最早報(bào)道使用原子吸收光譜法測(cè)定血鋰濃度，有火焰原子吸收和無(wú)火焰原子吸收法。無(wú)火焰原子吸收法又分為多種，石墨爐原子吸收光譜分析法可用于檢測(cè)生物液體痕量鋰鹽濃度。靈敏度可達(dá)0.03molL，批間變異10。流動(dòng)注射原子吸光譜分析法回收率98.5101，CV：2.0?；鹧嬖游展庾V法測(cè)定血鋰濃度，回收率為102，cv=0.5與參考方法有1.7的偏差。由于成本低、穩(wěn)定性和重復(fù)性好，并有良好的精密度和準(zhǔn)確性，比較適合中小型精神科醫(yī)院的臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)使用。,37,.,離子選擇電極法,離子選擇電極法測(cè)定鋰鹽濃度最早是在1986年，1987年用于臨床。和火焰光度法線性相關(guān)良好，靈敏度為0.1mmolL，批內(nèi)CV=3.86，偏差為-4.45；批間CV=4.76，偏差為-4.95%。線性方程y=-0.268+1.004x，線性范圍至2.0mmol/L，批間CV=9.8和3.3，批內(nèi)CV=5.9和1.7。正常血清水平的K、Na、Ca、Mg無(wú)干擾，但當(dāng)Na、K、Ca較高時(shí)可影響鋰的測(cè)定結(jié)果。和火焰發(fā)射光譜法、原子吸收光譜法相比，其樣本自身對(duì)結(jié)果的影響因素較多。有使用流動(dòng)注射分析離子選擇電極法測(cè)定鋰鹽濃度的報(bào)道。該方法具備設(shè)備簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、靈敏、快速、特異，而適用于臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行臨床研究與應(yīng)用，也是國(guó)內(nèi)精神科醫(yī)院最常用的方法學(xué)檢測(cè)。,38,.,酶動(dòng)力學(xué)檢測(cè)法,磷酸酶法的原理磷酸酶的活性依賴鋰離子的濃度，鋰離子的濃度越高，磷酸酶的活性越低。通過(guò)選用特定的磷酸酶底物（腺苷雙磷酸，PAP），并經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)偶聯(lián)，產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2）過(guò)氧化氫與顯色的Trinder反應(yīng)偶聯(lián)，可以產(chǎn)生有顏色的醌式化合物，在556nm波長(zhǎng)下檢測(cè)醌式化合物的生成速率，即可反應(yīng)磷酸酶的活性高低和鋰離子的濃度大小在一定范圍內(nèi)，醌式化合物的生成速率與鋰離子的濃度成反比。,39,.,鋰測(cè)定試劑盒（磷酸酶法）,國(guó)內(nèi)首家采用生化-磷酸酶法檢測(cè)血鋰濃度試劑盒；液體雙試劑，全自動(dòng)生化分析儀上機(jī)即用，操作方法簡(jiǎn)便；檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確，與原子吸收光譜法和離子選擇電極法相關(guān)性良好，適合臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)使用；,40,.,磷酸酶法試劑盒-ISE法測(cè)定值的相關(guān)性,41,.,其它測(cè)定方法,液相色譜-電噴霧檢測(cè)法（MMC-CAD）電感耦合等離子體-質(zhì)譜檢測(cè)法（ICP-MS）電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜檢測(cè)法（ICP-AES）差動(dòng)脈沖伏安法，最低檢測(cè)限可達(dá)7.110-7mmol/L。磁共振波譜法，可以檢測(cè)大腦鋰鹽濃度。微型芯片毛細(xì)管電泳法，可以直接測(cè)定全血鋰，未來(lái)同樣會(huì)有相當(dāng)大的發(fā)展空間。,42,.,對(duì)全國(guó)三級(jí)精神