血液分子生物學(xué)細(xì)胞因子PPT課件

.,1,細(xì)胞因子(Cytokine),2,.,抗原免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答活化、分化、增殖（細(xì)胞免疫、體液免疫）免疫細(xì)胞間相互作用抗原性異物排除細(xì)胞因子（可溶性信息分子）,X,3,.,第一節(jié)細(xì)胞因子概述細(xì)胞因子(cytokine，CK)的概念：由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)作用。,4,.,（一）細(xì)胞因子的命名,單核因子（monokine）淋巴因子（lymphokine）集落刺激因子（Colonystimulatingfactor，CSF）白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）,5,.,（二）細(xì)胞因子作用方式及特點(diǎn),自分泌autocrine,內(nèi)分泌endocrine,遠(yuǎn)距離作用,旁分泌paracrine,作用于比鄰細(xì)胞,1.細(xì)胞因子發(fā)揮作用的三種方式,作用于分泌細(xì)胞自身,6,.,7,.,2.細(xì)胞因子的特性多效性：一種細(xì)胞因子作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子作用于同一種靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)拮抗性：一種細(xì)胞因子抑制其他細(xì)胞因子的功能協(xié)同性：一種細(xì)胞因子強(qiáng)化另一種細(xì)胞因子的功能,8,.,肥大細(xì)胞,胸腺細(xì)胞,B,IL-4,活化、增殖、分化,增殖,增殖,多效性pleiotropy,9,.,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B細(xì)胞,IL-4,IFN-,拮抗性antagonism,重疊性redundancy,協(xié)同性synergy,均有刺激B細(xì)胞增殖的功能,更有效地誘導(dǎo)IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換,IL-4阻斷IFN-誘導(dǎo)類(lèi)別轉(zhuǎn)化的作用,B,B,B,10,.,第二節(jié)細(xì)胞因子的分類(lèi)根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分類(lèi)：分為六類(lèi)白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）干擾素(interferon，IFN)腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)趨化因子（chemokines）生長(zhǎng)因子（growthfactor，GF）,11,.,能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。1.IL-1(又稱(chēng)淋巴細(xì)胞刺激因子)：細(xì)胞來(lái)源：主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。存在形式：IL-1和IL-1。主要生物學(xué)功能：局部低濃度免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。大量產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。,（一）白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）,12,.,2.IL-2(又稱(chēng)T細(xì)胞生長(zhǎng)因子,TCGF)：細(xì)胞來(lái)源：主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。主要生物學(xué)功能：（1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；（3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細(xì)胞。,13,.,LAK細(xì)胞,LAK細(xì)胞即淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞。將外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)淋巴因子白介素-2(IL-2)激活35天而擴(kuò)增為具有廣譜抗瘤作用的殺傷細(xì)胞。把LAK輸給帶瘤小鼠，不但使原瘤消退，還可以使已確立的轉(zhuǎn)移瘤消失。LAK有廣譜抗瘤作用，LAK與IL-2合用比單用IL-2效果好，因?yàn)榻?jīng)IL-2激活的LAK在輸入人體后仍需IL-2才能維持其殺傷活性。,14,.,LAK的發(fā)現(xiàn),1982年Grimm等首先報(bào)道外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中加入IL-2體外培養(yǎng)4-6天，能誘導(dǎo)出一種非特異性的殺傷細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞可以殺傷腫瘤細(xì)胞。目前尚未發(fā)現(xiàn)LAK細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，許多實(shí)驗(yàn)表明，LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞是NK細(xì)胞和T細(xì)胞。,15,.,LAK的臨床應(yīng)用,1984年11月Rosenberg研究組經(jīng)美國(guó)食品和藥品檢驗(yàn)局（UsFoodandDrugAdministration,FDA）批準(zhǔn)下，首次應(yīng)用IL-2與LAK協(xié)同治療25例腎細(xì)胞癌、黑素瘤、肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤患者。其中11例腫瘤縮小超過(guò)50%，1例黑素瘤完全消退。1988年該研究組總結(jié)了IL-2與LAK細(xì)胞協(xié)同治療222例腫瘤患者，其中16便患者腫瘤轉(zhuǎn)移灶完全消退，26例患者腫瘤消退50%以上。該療法對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、黑素瘤、結(jié)腸癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的療效較顯著。有報(bào)道乳腺癌、膀胱癌局部應(yīng)用IL-2進(jìn)行治療也獲得明顯療效。,16,.,X,17,.,3.IL-3,18,.,4.IL-4細(xì)胞來(lái)源：主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）促細(xì)胞增殖、分化；（2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進(jìn)Th2細(xì)胞分化；（4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。,19,.,20,.,4.IL-6：細(xì)胞來(lái)源：主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）刺激活化細(xì)胞增殖，分泌抗體；（2）刺激細(xì)胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；（4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。,21,.,5.IL-10：細(xì)胞來(lái)源：主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）抑制MHC-II類(lèi)分子和B-7分子的表達(dá)；（3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子；（4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。,22,.,6.IL-12：細(xì)胞來(lái)源：主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生；（2）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞殺傷活性；（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞；（5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。,23,.,24,.,（二）干擾素(interferon,IFN)：具有干擾病毒感染和復(fù)制功能的細(xì)胞因子。1.分型-根據(jù)其來(lái)源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)：I型：IFN-、IFN-細(xì)胞來(lái)源：IFN-：白細(xì)胞（主要為單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生；IFN-：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）；主要誘生劑：病毒，polyI-C(人工合成雙股RNA)。II型:IFN-主要細(xì)胞來(lái)源：活化的Th1細(xì)胞、CD8+CTL和NK細(xì)胞；主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。,25,.,2.主要生物學(xué)活性：I型干擾素：（1）抗病毒和抗腫瘤：A.誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制；B.增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷；C.促進(jìn)MHC-I類(lèi)分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。（2）免疫調(diào)節(jié)：與II型干擾素類(lèi)似。,26,.,II型干擾素：（1）免疫調(diào)節(jié)作用(主要)：a.活化巨噬細(xì)胞；b.促進(jìn)APC(s)表達(dá)MHC-II類(lèi)分子，提高抗原遞呈能力；c.促進(jìn)MHC-I類(lèi)分子表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的殺傷活性；d.促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖；e.抑制Th2細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用(與I型干擾素類(lèi)似)。,27,.,28,.,（三）腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)：能使腫瘤發(fā)生出血壞死的細(xì)胞因子,包括TNF,TNF(lymphotoxin-,LT-）1TNF-組成及分子量:同源三聚體,51KD。細(xì)胞來(lái)源：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞（主要）；T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。,29,.,主要功能：低濃度-自分泌、旁分泌效應(yīng)（1）誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)：a.使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促白細(xì)胞聚集于炎癥局部；b.刺激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺傷。（2）促進(jìn)MHC-I類(lèi)分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)靶細(xì)胞(如病毒感染細(xì)胞)的殺傷。（3）殺傷腫瘤細(xì)胞：直接殺傷，引起組織出血壞死。,30,.,高濃度-內(nèi)分泌效應(yīng)（1）引起發(fā)熱；（2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白；（3）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂；（4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)；（5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。,.,31,32,.,2.TNF-又稱(chēng)淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。細(xì)胞來(lái)源：激活的T細(xì)胞。生物學(xué)功能：與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)。與細(xì)胞表面LT-形成復(fù)合物，發(fā)揮作用。,33,.,34,.,（四）集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)：概念：能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的祖細(xì)胞增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。,35,.,1.干細(xì)胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱(chēng)c-Kit配體）存在形式：跨膜型、分泌型細(xì)胞來(lái)源：骨髓基質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)功能：A.刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育；B.刺激肥大細(xì)胞增殖。2.Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）存在形式：跨膜型、分泌型細(xì)胞來(lái)源：基質(zhì)細(xì)胞。生物學(xué)功能：刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。,36,.,3.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)細(xì)胞來(lái)源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。生物學(xué)功能：A.刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長(zhǎng)和分化；B.刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。4.粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)細(xì)胞來(lái)源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。生物學(xué)功能：A.刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟；B.增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長(zhǎng)其存活時(shí)間。,37,.,5.巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）細(xì)胞來(lái)源：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。生物學(xué)功能：A.刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化；B.延長(zhǎng)單核-巨噬細(xì)胞存活時(shí)間，增強(qiáng)其功能。6.紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）細(xì)胞來(lái)源：腎小管周?chē)g質(zhì)細(xì)胞。生物學(xué)功能：促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)細(xì)胞來(lái)源：平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。生物學(xué)功能：刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。,38,.,39,.,（五）趨化性細(xì)胞因子（chemokines）概念：具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。按照半胱氨酸的位置、排列方式和數(shù)量，分為四個(gè)亞家族：CC、CXC、C和CX3C,40,.,絕大多數(shù)CK有4個(gè)保守的半胱氨酸（Cys），根據(jù)前兩個(gè)Cys的相對(duì)位置不同，可以分為CXC（）、CC（）、C（）和CX3C（）趨化因子。(C為半胱氨酸；X為任意氨基酸）,趨化因子結(jié)構(gòu)和分類(lèi),41,.,1.CC趨化性細(xì)胞因子（亞族）氨基端的兩個(gè)半胱氨酸相鄰。MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)為主要代表。細(xì)胞來(lái)源：活化的T細(xì)胞。主要功能：趨化并活化單個(gè)核細(xì)胞（單核細(xì)胞和T細(xì)胞）。,42,.,2.CXC趨化性細(xì)胞因子（亞族）：氨基端的兩個(gè)半胱氨酸被其它任一氨基酸分開(kāi)，即半胱氨酸其他氨基酸半胱氨酸。白細(xì)胞介素-（IL-8）-為主要代表。細(xì)胞來(lái)源：活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。主要功能：趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。,43,.,44,.,3.C趨化性細(xì)胞因子(亞族)-氨基端只含有一個(gè)半胱氨酸。成員：lymphotactin-和lymphotactin-。主要功能：趨化淋巴細(xì)胞。4.CX3C趨化性細(xì)胞因子（亞族）-氨基端兩個(gè)半胱氨酸被三個(gè)氨基酸隔開(kāi)，即半胱氨酸個(gè)其他氨基酸半胱氨酸。成員：Fractalkine。主要功能：趨化淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。,45,.,（六）生長(zhǎng)因子（growthfactor，GF）具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子。包括：TGF-(transforminggrowthfactor-，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-)；EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生長(zhǎng)因子)；FGF(fibroblastgrowthfactor，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)；NGF(nervegrowthfactor，神經(jīng)生長(zhǎng)因子)；PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板衍生的生長(zhǎng)因子)；VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等。,46,.,TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）：細(xì)胞來(lái)源：T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等。生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）：抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；抑制B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴(lài)性多克隆抗體的產(chǎn)生；抑制NK細(xì)胞活化和IL-2的LAK細(xì)胞誘導(dǎo)作用；抑制M活化和前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生；抑制多種細(xì)胞增殖（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞），但促成纖維細(xì)胞增殖，加速傷口愈合；某些腫瘤細(xì)胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。,47,.,第三節(jié)細(xì)胞因子的受體細(xì)胞因子通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體而發(fā)揮生物學(xué)作用。細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后啟動(dòng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，最終引起細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的變化，這一過(guò)程稱(chēng)為細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞因子受體為跨膜糖蛋白：膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）；跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）；胞質(zhì)區(qū)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）。,48,.,細(xì)胞因子受體家族細(xì)胞因子受體根據(jù)其結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，分為：型細(xì)胞因子受體家族型細(xì)胞因子受體家族腫瘤壞死因子受體超家族趨化因子受體家族,49,.,1.型細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)保守的半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（色氨酸絲氨酸任意氨基酸色氨酸絲氨酸，WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。,50,.,51,.,2.型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族):結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)保守半胱氨酸殘基。成員包括：I型、II型IFN和IL-10的受體。,52,.,3.腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRF，TNF/NGF受體家族)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。,53,.,I型膜蛋白；富含半胱氨酸的重復(fù)性功能區(qū)；以同源3聚體形式發(fā)揮受體功能；部分成員膜內(nèi)區(qū)含有死亡功能區(qū)。,.,54,Fas：表達(dá)廣泛，與活化T細(xì)胞產(chǎn)生的FasL結(jié)合，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡及活化T細(xì)胞的AICD。CD40：B細(xì)胞組成性表達(dá)，與活化T細(xì)胞產(chǎn)生的CD40L相互作用，促進(jìn)B細(xì)胞活化。,55,.,4.趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族):是G蛋白偶聯(lián)受體，為7次跨膜的G蛋白，和相應(yīng)配體結(jié)合后經(jīng)耦聯(lián)GTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在病毒感染、造血和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)(-螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。成員包括：CXCR-結(jié)合CXC型趨化因子（如IL-8）CCR-結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。,56,.,COOH,IL-8R（CXC-R）,COOH,PM,.,57,CXCR4和CCR5是HIV感染的共受體(Coreceptors),.,58,CCR5缺失突變與M病毒感染,.,59,多亞單位受體和細(xì)胞因子受體共用亞單位,I型細(xì)胞因子受體家族多屬于多亞單位受體，其中一種是細(xì)胞因子結(jié)合亞單位，另一種是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位。多種型細(xì)胞因子受體有共用的相同的信號(hào)傳遞亞單位。,60,.,共同信號(hào)鏈(或共同亞單位):指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的肽鏈。目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位：鏈（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受體共有；鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；gp130：IL-6、IL-12的受體共有。,61,.,gp130,gp130,IL-6R,IL-11R,IL-6與IL-11受體,62,.,GM-CSF受體超家族,63,.,64,.,可溶性細(xì)胞因子受體：游離形式的受體存在:血清、尿液等體液。目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受體等。可能作用：A.與膜受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞因子的作用。B.與細(xì)胞因子結(jié)合,轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。.檢測(cè)某些可溶性細(xì)胞因子受體的水平有助于某些疾病的診斷即病程的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的監(jiān)測(cè)。,65,.,66,.,細(xì)胞因子受體拮抗劑,一些細(xì)胞因子的受體存在天然拮抗劑，如IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）是一種由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，可以結(jié)合IL-1受體，從而抑制IL-1、IL-1的生物學(xué)活性。有些病毒產(chǎn)生細(xì)胞因子結(jié)合蛋白也是細(xì)胞因子的拮抗劑，如痘病毒產(chǎn)生的TNF和IL-1結(jié)合蛋白可抑制或消除TNF和IL-1的致炎癥作用。,67,.,細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)JAKs-STATs途徑：JAKs（JanuskinasesorJustanotherkinases）：屬于非受體型胞漿酪氨酸蛋白激酶。STATs（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子，signaltransducersandactivationsoftranscription):是一種DNA結(jié)合蛋白。,補(bǔ)充,68,.,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程：細(xì)胞因子結(jié)合受體（二聚化或三聚化）JAKs激活受體胞漿區(qū)酪氨酸殘基磷酸化與STATs（SH2區(qū)）結(jié)合蛋白酪氨酸激酶活化STATs（形成二聚體）離開(kāi)受體，入核調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。,補(bǔ)充,69,.,第四節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性,（一）抗細(xì)菌作用（二）抗病毒作用（三）調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答（四）刺激造血（五）促進(jìn)血管生成,70,.,（一）抗細(xì)菌作用,細(xì)菌巨噬細(xì)胞IL-1、TNF、IL-6、IL-8和IL-12,71,.,CD54,CD62E,血管內(nèi)皮,IL-8,IL-1IL-6TNF-,IFN-TNF-,IFN-,T細(xì)胞,單核細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,血液,組織,細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的作用,IL-1TNF-,72,.,（二）抗病毒作用,病毒機(jī)體細(xì)胞IFN-，IFN-,73,.,IFN-a的抗病毒作用,病毒,病毒復(fù)制,抑制病毒復(fù)制,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),IFN-a,IFN-誘導(dǎo)蛋白,誘導(dǎo)刺激,胞核,胞核,74,.,未活化ICE,活化ICE,ICE底物,P34cdc2（凋亡）,TCR,CTL的細(xì)胞毒作用機(jī)制,穿孔素,粒酶,CTL,靶細(xì)胞,TNF基因,TNF受體,75,.,IL-2,T細(xì)胞,NK細(xì)胞,靶細(xì)胞,IFN-,76,.,（三）調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答,主要由抗原活化的T淋巴細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、生長(zhǎng)、分化和發(fā)揮效應(yīng)。,IL-2,IL-15T細(xì)胞；IL-4,IL-6,IL-13B細(xì)胞；IFN-巨噬細(xì)胞,77,.,參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答識(shí)別（感應(yīng)）階段IFN刺激APCMHC-II的表達(dá)IL-1輔助T細(xì)胞活化IL-10抑制抗原遞呈免疫應(yīng)答細(xì)胞擴(kuò)增階段IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等促進(jìn)T、B細(xì)胞的增殖與分化TGF-b抑制淋巴細(xì)胞增殖,78,.,79,.,80,.,IFN-免疫生物學(xué)效應(yīng),81,.,TDTH,抗原肽,靶組織,細(xì)胞因子（IL-2、TNF、IFN-）,TDTH的效應(yīng)作用機(jī)制,活化巨噬細(xì)胞,82,.,（四）刺激造血,由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞等產(chǎn)生刺激造血的細(xì)胞因子，在血細(xì)胞的生成方面起重要作用,83,.,84,.,（五）促進(jìn)血管生成,85,.,一些細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用,IL-1IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IFN-促進(jìn)細(xì)胞增殖+趨化因子作用+增強(qiáng)細(xì)胞殺傷活性+誘生細(xì)胞因子+誘生細(xì)胞因子受體+誘生MHC分子+誘導(dǎo)Ig轉(zhuǎn)類(lèi)+,86,.,第四節(jié)細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用一.細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生1.參與感染引起的炎癥反應(yīng)如:TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞子。2.促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移如：TGF-、IL-10、IL-6等細(xì)胞因子。3.介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)如：IL-2、IFN-等細(xì)胞因子。,87,.,4.介導(dǎo)免疫性疾病(1)免疫缺陷如：IL-2受體鏈基因(X染色體)突變IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等細(xì)胞因子功能障礙。(2)超敏反應(yīng)如：IL-4、IFN-等細(xì)胞因子。(3)自身免疫性疾病如：IFN-、IL-2等細(xì)胞因子。,88,.,二.細(xì)胞因子與疾病的診斷及治療（一）細(xì)胞因子檢測(cè)方法1.生物學(xué)檢測(cè)法：根據(jù)某種生物學(xué)活性檢測(cè)細(xì)胞因子的有無(wú)及水平，如依賴(lài)細(xì)胞株法。優(yōu)點(diǎn)：敏感性高，具有生物學(xué)活性；難點(diǎn)：需要細(xì)胞培養(yǎng)條件。,89,.,2.免疫學(xué)檢測(cè)法：用抗細(xì)胞因子的單克隆抗體進(jìn)行測(cè)定，如ELISA法。優(yōu)點(diǎn)：易標(biāo)準(zhǔn)化；可同時(shí)檢測(cè)大量樣品；缺點(diǎn)：不能確定其生物學(xué)活性。3.核酸分析技術(shù)：主要檢測(cè)細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)水平，如northern印跡，PCR法等。優(yōu)點(diǎn)：可在DNA轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行細(xì)胞因子定量。難點(diǎn)：需要一定的儀器設(shè)備。,90,.,（二）診斷-缺少特異性IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等缺失-T細(xì)胞活化及功能缺陷；TNF-（血清）-類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性休克等；IL-1、IL-6及TNF-（關(guān)節(jié)囊滑液）-類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；IL-1（血清）-慢性血清病、免疫復(fù)合物腎病等；sIL-2R（血清）-白血病、多發(fā)性硬化、AIDS、移