NSCLC治療策略

1、 晚期NSCLC治療策略 2017年03月09日 主要內(nèi)容 EGFR-TKI地位堅(jiān)不可摧 抗血管生成治療不可或缺 免疫治療獲益人群選擇撲朔迷離 聯(lián)合治療目前仍需探索EGFR-TKI的地位堅(jiān)不可摧TKITKI藥物的出現(xiàn)為NSCLCNSCLC突變患者治療帶來突破1.Rosell, et al. ESMO 2012; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 20102. Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl

2、J Med 20103. Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013; Wu, et al. WCLC 2013中位PFS (月)厄洛替尼OPTIMALEURTAC含鉑兩藥化療13.79.58.09.210.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160吉非替尼IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG 3阿法替尼6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG 3LUX-LUNG 6

3、5.6LUX-LUNG 611.0ENSURE5.511.0ENSURE5九項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究研究 RR 中位中位PFS IPASS 71.2% vs. 47.3% 9.8 vs. 6.4 月

4、 First-SIGNAL 84.6% vs. 37.5% 8.4 vs. 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs. 32.2% 9.6 vs. 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs. 30.7% 10.8 vs. 5.4 月 OPTIMAL 83% vs. 36% 13.1 vs. 4.6 月 EURTAC 58% vs. 15% 9.7 vs. 5.2 月 ENSURE62% vs. 22%11 vs. 5.6 月LUX-LUNG 3 61% vs. 22% 11.1 vs. 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs. 23%11.0 vs. 5.6 月對(duì)于EG

5、FR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對(duì)于EGFR基因突變陽性患者TKI化療化療TKI化療化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月TKI家族目前在中國上市時(shí)間及預(yù)計(jì)上市時(shí)間目前在中國上市時(shí)間及預(yù)計(jì)上市時(shí)間吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酇ZD929120052007201120162019DacomtinibCO1686HM61713中國上市時(shí)間未知1st generation2nd3rd TKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理EGFR的突變類型 敏感突變： L858R(21外顯子）和19del（19外顯子）

6、，約占EGFR突變NSCLC中90%； 少見突變：18-21外顯子：G719X（18外顯子），S768I(20外顯子），L861Q(21外顯子）；原發(fā)T790M突變；20外顯子插入突變； 約占EGFR突變NSCLC中10%； 耐藥突變：繼發(fā)T790M突變（占耐藥機(jī)制60%）；作用靶點(diǎn) 第一代:對(duì)EGFR敏感突變有效； 第二代：對(duì)EGFR敏感突變和18-21外顯子 少見突變均有效； 第三代：對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有效。TKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理臨床試驗(yàn) HR 95% CI HR 95% CI 19外顯子缺失 21外顯

7、子突變ENSURE 0.20 0.12-0.33 0.54 0.32-0.91EURTAC 0.27 0.17-0.43 0.53 0.29-0.97LUX-Lung3 0.28 0.18-0.44 0.73 0.46-1.16LUX-Lung6 0.20 0.13-0.32 0.32 0.19-0.54NEJ002 0.24 0.15-0.38 0.33 0.20-0.54OPTIMAL 0.13 0.07-0.24 0.26 0.14-0.48WJTOG 3405 0.42 0.26-0.66 0.69 0.44-1.07總計(jì) 0.24 0.20-0.29 0.48 0.39-0.58 （

8、 p0.001） （ p0.001）0.010.1110有利于EGFR TKI有利于化療0.010.1110有利于EGFR TKI有利于化療與化療相比，EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的生存獲益較21外顯子突變?cè)黾?0%（P0.001）EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的PFS獲益顯著優(yōu)于21外顯子突變Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.更加精細(xì)的個(gè)體化治療：LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6合并OS分析Yang JCH, et Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstra

9、ct 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)阿法替尼 (n=236)：中位31.7個(gè)月化療 (n=119)：中位20.7個(gè)月HR=0.59; 95%CI:0.45-0.77; P=0.0001Del19L858ROS (%)OS (%)阿法替尼 (n=183)：中位22.1個(gè)月化療 (n=93)：中位26.9個(gè)月HR=1.25; 95%CI:0.92-1.71; P=0.1600EGFR Del19突變患者一

10、線阿法替尼治療較化療顯著延長OS LUX-LUNG 3：中位33.3 vs. 21.1個(gè)月, HR=0.54, p=0.0015 LUX-LUNG 6：中位31.4 vs. 18.4個(gè)月, HR=0.64, p=0.0229單獨(dú)分析及匯總分析中L858R突變患者一線阿法替尼對(duì)比化療的OS無明顯差別 (PFS,ORR, 及PRO獲益)13TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析回顧性分析166例EGFR罕見突變NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對(duì)照ORRDCRPFSOSG719X

11、/L861Q/S768I (n=161) 40.5%75.8%7.7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon 19 deletions (n=223)64.5%94.6%14.1mEGFR-TKI治療伴G719X/L861Q/S768I單一突變的NSCLC也具有較好的療效Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效第一代EGFR-TIK治療各種突變亞組組間療效對(duì)比阿法替尼治療特定罕見EGFR突

12、變的療效對(duì)比*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少見突變 G719X0282721236.872.4 L861Q0211913439.675.5 S768I0222133.366.7 G719X+L861Q0810088.9100 G719X+S768I0550050.0100 小計(jì)0645436741.676.6經(jīng)典突變 外顯子19缺失31406412365.394.5 L858R21687111467.595.6 小計(jì)530813523766.595.1基因型ORR,

13、n(%)中位PFS; (95%CI),m中位OS; (95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13.8(6.8-NE)26.9(16.4-NE)L861Q(n=16)L861Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2) 9(1

14、00) 14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)2013 WCLC O03.05 .TKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理晚期NSCLCEGFR突變測序法exon19/211st/2nd線吉非替尼250mg qd厄洛替尼150mg qd一代TKI的終極對(duì)決：CTONG0901隨機(jī)分組1：1主要目的：PFS 次要目的：ORR、PPS、OS樣本量估算：根據(jù)2009年IPASS研究和Rosell等研究結(jié)果，設(shè)在EGFR基因突變的人群中服用吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS分別為9.5月和14.0月，=0.05，=0.80，研究入組時(shí)間為12月，總研究

15、時(shí)間為48月，脫落率為5%，兩組例數(shù)為1：1隨機(jī)入組，采用log-rank tests using Median Survival Time 進(jìn)行樣本量估算，每組需要127例，總樣本量為254例Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015.July 2009 to July 2014 厄洛替尼 VS. 吉非替尼前瞻性頭對(duì)頭臨床研究EGFR突變患者腺癌患者 吉非替尼未能證明其療效不劣于特羅凱（WJOG5108） 特羅凱組DCR，PFS顯著優(yōu)于吉非替尼（臺(tái)灣回顧性研究）201120142015特羅凱PFS長于吉非替尼，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（CTONG 0901 二線突變

16、亞組陽性結(jié)果）一代TKI特羅凱 VS. 吉非替尼頭對(duì)頭臨床研究精準(zhǔn)治療7.25.1P0.001PFSEG7.56.5PFSEGHR的CI上限=1.3471.3非劣效11.47.9P=0.015PFSEG特羅凱相對(duì)于吉非替尼有PFS延長趨勢18Masayuki Takeda et al., Lung Cancer 2015; 88: 74-79.P0.0001P=0.037P=0.0008P=0.003P0.0001間質(zhì)性肺病3級(jí)肝毒性發(fā)生率（%）3級(jí)腹瀉發(fā)生率（%）3級(jí)皮疹發(fā)生率（%）3級(jí)間質(zhì)性肺病發(fā)生率（%）P=0.1P=1.0P=0.06腹瀉皮疹肝毒性EGFR-TKIs 不良反應(yīng)比較201

17、4匯總安全性分析19TKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理靶向藥物的耐藥：臨床面臨的一個(gè)嚴(yán)峻問題疾病分期藥物中位TTP參考文獻(xiàn)CML原始細(xì)胞危象伊馬替尼10月Sawyers et al, 2002 (緩解持續(xù))GIST晚期伊馬替尼17月Heinrich et al, 2004 (無事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al, 2009Rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al, 2012大部分EG

18、FR突變陽性患者的PFS不超過1214個(gè)月，即對(duì)TKI發(fā)生了耐藥 不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位P爆發(fā)13017.1緩慢4239.46個(gè)月在進(jìn)行隨機(jī)分組前疾病進(jìn)展(RECIST)4周R1：1入組時(shí)間：2012年3月-2013年12月樣本量估計(jì)雙側(cè)5%顯著性且假設(shè)HR=0.63(假設(shè)中位PFS 9.5 vs 6.0個(gè)月)PFS和OS(ITT人群)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于PFS(主要分析)和OS分析，包括以下協(xié)變量分析：經(jīng)年齡校正(65 vs 65歲)；吉非替尼既往治療療效(SD vs PR+CR)；是否存在腦轉(zhuǎn)移；基線T790M突

19、變狀態(tài)Soria JC, et al. 2016 ESMO Abstract 1201O.最終總生存 (66%成熟度)0481216202428323640440.00.20.40.60.81.0OS(%)G+CT(N=133)P+CT(N=132)時(shí)間 (月)OS(66%的成熟度的成熟度)G+CT(N=133)P+CT(N=132)中位中位OS, 月月13.419.5事件事件, n(%)94(71)82(62)HRa (95% Cl)=1.44(1.07,1.94);P=0.016a主要的帶有協(xié)變量的COX分析，HR1提示吉非替尼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低Soria JC, et al. 2016 ESM

20、O Abstract 1201O.總生存亞組分析全組65歲2年從進(jìn)展到隨機(jī)時(shí)間：2年外顯子19缺失L858R突變初始吉非替尼至進(jìn)展時(shí)間：10個(gè)月初始吉非替尼至進(jìn)展時(shí)間：10個(gè)月基線時(shí)疾病部位：無腦/CNS轉(zhuǎn)移基線時(shí)疾病部位：腦/CNSWHO PS：0WHO PS：1 數(shù)量n/N (%)G=94/133 (70.7%) P=82/132 (62.1%)G=3243 (74.4%) P=21/34 (61.8%)G=62/90 (68.9%) P=61/98 (62.2%)G=59/87 (67.8%) P=46/84 (54.8%)G=35/46 (76.1%) P=36/48 (75.0%)G

21、=18/29 (62.1%) P=21/30 (70.0%)G=76/104 (73.1%) P=61/102 (59.8%)G=65/91 (71.4%) P=62/100 (62.0%)G=29/42 (69.0%) P=20/32 (62.5%)G=34/45 (75.6%) P=29/41 (70.7%)G=60/88 (68.2%) P=53/91 (58.2%)G=90/129 (69.8%) P=81/131 (61.8%)G=60/87 (69.0%) P=49/79 (62.0%)G=34/46 (73.7%) P=33/53 (62.3%)G=60/86 (69.8%) P

22、=51/86 (59.3%)G=30/40 (75.0%) P=27/42 (64.3%)G=37/52 (71.2%) P=39/58 (67.2%)G=57/81 (70.4%) P=43/74 (58.1%)G=61/89 (68.5%) P=58/101 (57.4%)G=33/44 (75.0%) P=24/31 (77.4%)G=39/55 (70.9%) P=34/53 (64.2%)G=55/78 (70.5%) P=48/79 (60.8%)1.0010.00吉非替尼更好安慰劑更好Soria JC, et al. 2016 ESMO Abstract 1201O.抗血管生成，

23、不可或缺BEYOND：研究設(shè)計(jì)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究安慰劑單藥中國IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌年齡 18歲ECOG PS 0-1n=276貝伐珠單抗 15 mg/kg d1 卡鉑 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386個(gè)周期R進(jìn)展*安慰劑 d1+紫杉醇/卡鉑 3周方案, n=1381:1進(jìn)展貝伐珠單抗單藥次要終點(diǎn)：OS，ORR，疾病緩解時(shí)間，安全性，血漿生物標(biāo)志物(VEGF-A，VEGFR-2)探索性生物標(biāo)志物：組織和血漿EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別，吸煙狀態(tài)，年齡主要終點(diǎn)：PFS證

24、實(shí)在中國人群中的療效與E4599研究療效一致(HR臨界 0.83)* 進(jìn)展揭盲后, 僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準(zhǔn)的二、三線治療PD = 疾病進(jìn)展; R = 隨機(jī); ORR = 客觀緩解率; HR = 風(fēng)險(xiǎn)比; VEGF-A = 血管上皮生長因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生長因子受體-2; EGFR =表皮生長因子受體Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療PFS延長2.7月PFS (主要終點(diǎn))中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% C

25、I 0.290.54) p0.0011.00.80.60.40.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇 (n=138)時(shí)間 (月)9.2月 6.5月進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)60%2.7數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療OS延長6.6月1.00.80.60.40.2061218243036總生存時(shí)間 (月)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇 (n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)HR 0.68 (95% CI 0.500.93)p=0.0154死

26、亡風(fēng)險(xiǎn)32%32%24.3月17.7月6.6數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇一線治療NSCLC顯著提升患者的ORR研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR, %(95% CI)54 (45.462.9)26(19.234.8) P值值0.0001DCR, %(95% CI)95(89.397.7)89(81.893.3)中位緩解持續(xù)時(shí)間中位緩解持續(xù)時(shí)間, 月月 (95% CI)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0

27、)更高的ORR及DCR為患者接受后續(xù)治療帶來更多機(jī)會(huì)數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.BEYOND研究和國內(nèi)其他試驗(yàn)相比，一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長PFS及OSJMIL2009BEYOND2011Bev/Pac/CabPem/CisPac/CabGem/CisPFS(月)JMIL2009BEYOND2011Bev/Pac/CabPem/CisPac/CabGem/CisOS(月)24.3化療或者TKI治療患者的預(yù)后能否進(jìn)一步提高？mPFS：6個(gè)月mPFS：11個(gè)月含鉑雙藥化療EGFR TKIEGF

28、R TKI治療Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et a

29、l.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.Oncol 2013.聯(lián)合抗血管生成治療mPFS： ？免疫治療進(jìn)展Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.02040608010003691215182124OS (%

30、)Nivolumab (n=135)中位9.2個(gè)月；1年21%多西他賽 (n=137)中位6.0個(gè)月；1年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025時(shí)間 (月)02040608010003691215182124PFS (%)Nivolumab (n=135)中位3.6個(gè)月；1年42%多西他賽 (n=137)中位2.8個(gè)月；1年24%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004時(shí)間 (月)CheckMate 017研究Nivolumab組較多西他賽組顯著延長OS和PFSIIIB/IV期 SQ NSCLC既往1次含鉑雙藥化療ECOG PS 0-1

31、PD-L1分析需要的既往治療(存檔或現(xiàn)制)腫瘤樣本N=272Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性N=135多西他賽75mg/kg IV Q3W直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性N=137主要終點(diǎn)：OS其他終點(diǎn)：研究者評(píng)估 ORR研究者評(píng)估 PFSPD-L1相關(guān)表達(dá)和療效安全性LCSSR比較Nivolumab與多西他賽二線治療晚期肺鱗癌的隨機(jī)III期研究CheckMate 017研究探索性分析OS和PFS獨(dú)立于PD-L1表達(dá)OS和PFS結(jié)果獨(dú)立于PD-L1表達(dá)，nivolumab組一致高于多西他賽組Julie Brahmer , et al. DOI:10.1056

32、/NEJMoa1504627.KEYNOTE-024 研究設(shè)計(jì)關(guān)鍵研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性探索性終點(diǎn)：DORM Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8主要入組標(biāo)準(zhǔn)初治IV期NSCLCPD-L1 TPS50%ECOG PS 0-1EGFR突變/ALK基因重排陰性無未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移無需要系統(tǒng)治療的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）含鉑雙藥化療（46周期）R (1:1)N=30516個(gè)國家，142個(gè)中心Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）P

33、Daa 交叉需滿足：由設(shè)盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療方案選擇培美曲塞500mg/m2 卡鉑 AUC 5或6， d1，q3w培美曲塞500mg/m2 順鉑 75mg/m2 ， d1，q3w紫杉醇200mg/m2 卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2 d1、8卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2 d1、8順鉑75 mg/m2 ，d1，q3w僅適用非鱗NSCLC可選擇培美曲塞維持治療M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8KENOTE-024: PFS與OS事件事件(N)中位中位(月月)HR

34、(95% Cl)P值值Pembro (n=154)7310.30.50(0.37-0.68)0.001化療化療 (n=151)1166.0事件事件(N)中位中位(月月)HR(95% Cl)P值值Pembro (n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化療化療 (n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS (%)時(shí)間 (月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS (%)時(shí)間 (月)由于pembrolizumab療效優(yōu)越DMC建議停止該研究2017NCCN非小細(xì)胞肺癌：PD-L1+患者一線

35、治療NCCN NSCLC_2017 V2.2017NCCN非小細(xì)胞肺癌：基因/分子檢測 NCCN NSCLC_2017 V2.聯(lián)合治療模式的探索/期或復(fù)發(fā)性NSCLC非鱗癌EGFR突變+ 外顯子19缺失/L858R*初治ECOG PS 0-1（n=150）PD特羅凱 150mg/d貝伐珠單抗 15mg/kg iv q3w特羅凱 150mg/dR1:1PD分層因素：性別、分期、吸煙史、EGFR突變類型主要終點(diǎn)：PFS（RECIST v 1.1,獨(dú)立審查）次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL、安全性探索性終點(diǎn)：標(biāo)記物評(píng)估一項(xiàng)隨機(jī)化、開放標(biāo)簽研究，評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗（EB）vs 特羅凱單藥（E）治

36、療EGFR突變NSCLC患者的療效共入組154例患者，每組各77例KATO T et al., 2014 ASCO Abstract 8005.特羅凱 +貝伐珠單抗 JO25567（期，日本）時(shí)間 （月）PFS(%)1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T et al., 2014 ASCO Abstract 8005.主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立審查）N中位PFSHRP值特羅凱+貝伐單抗7516.00.54（95%CI：0.36-0.79）0.0015特羅凱779.7EGFR TKI + 貝伐珠單抗 一線用于EGFR Mut+ NSCLC的臨床研究1.S

37、eto, et al. Lancet Oncol 2014; 2. NCT01532089; 3 .NCT01562028; 4. Nogami, et al. ESMO 2014厄洛替尼 150mg/day厄洛替尼 150mg/day 貝伐珠單抗 15mg/kg i.v. q3w IV期非鱗NSCLC ECOG PS 01(n=150)RACCRUUSA主要終點(diǎn): PFS厄洛替尼 150mg/day +貝伐珠單抗 15mg/kg i.v. q3w IIIB/IV期非鱗 NSCLC ECOG PS 02(n=102)主要終點(diǎn): PFS亞組 1: T790M+ (n=35)亞組 2: T790M

38、 (n=67)RC11262ETOPEUBELIEF3厄洛替尼 150mg/day厄洛替尼 150mg/day 貝伐珠單抗 15mg/kg i.v. q3w IV期非鱗NSCLC ECOG PS 01(n=150)RKATOJAPJO255671主要終點(diǎn): PFS主要終點(diǎn)：安全性和耐受性 次要終點(diǎn)：ORR、24周PFS率*患者既往未系統(tǒng)化療，可以接受過EGFR-TKI治療。入組21例患者，其中20例曾接受TKI治療，1例未接受TKI治療。*療效評(píng)估采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，第11周、17周、23周進(jìn)行評(píng)估，隨后每3月評(píng)估1次，直至疾病進(jìn)展。*安全性評(píng)估采用NCI CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)。研究

39、者評(píng)估不良反應(yīng)與治療藥物相關(guān)時(shí)則定義為治療相關(guān)不良反應(yīng)。高級(jí)別不良反應(yīng)如達(dá)到研究方案規(guī)定的nivolumab停藥標(biāo)準(zhǔn)時(shí)則停止所有藥物治療。因厄洛替尼相關(guān)毒性反應(yīng)停止厄洛替尼治療者可以繼續(xù)接受nivolumab單藥治療。因不良反應(yīng)進(jìn)行厄洛替尼劑量調(diào)整時(shí)可參考說明書。N. A. Rizvi et al., 2014 ASCO Abstract 8022. IIIB/IV期非鱗癌 既往未化療* EGFR突變陽性 PS 0-1 （N=21）Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W+ 厄洛替尼150 mg PO QD直至疾病進(jìn)展*或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)*Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR

40、突變NSCLC研究設(shè)計(jì)44肺鱗癌中正在進(jìn)行的III期臨床研究.研究入組標(biāo)準(zhǔn)用藥Clinical trialPD-L1IMpower 131N=1200未經(jīng)治療的 IV 或復(fù)發(fā)鱗癌1.Atezolizumab聯(lián)合紫杉醇卡鉑.2.Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇卡鉑 3.白蛋白紫杉醇卡鉑NCT02367794IMpower 111N=400IV期鱗癌Atezolizumab單藥vs吉西他濱含鉑方案NCT02409355PD1CheckMate 078n=500*一線含鉑雙藥治療后進(jìn)展(組織學(xué)分層: 鱗狀 vs. 非鱗狀)Nivolumab vs多西他賽NCT02613507（中國）晚期非小

41、細(xì)胞肺癌各線治療總結(jié)EGFR/ALK/ROS1PD-L150%其他NSCLC鱗癌一線TKIspembolizumab卡鉑/紫杉醇/貝伐含鉑雙藥+necitumumab培美/順鉑一線維持TKIspembolizumab？貝伐 or 培美-二線T790M+：AZD9291；2nd ALK-TKIs；含鉑雙藥；PD-L150%：pembolizumab含鉑雙藥PD-L1+PD-L1-免疫檢查點(diǎn)抑制劑（atezolizumab）免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥化療三線單藥化療單藥化療單藥化療免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥化療免疫檢查點(diǎn)抑制劑？NCCN NSCLC_2017 V2.云南省腫瘤醫(yī)院謝謝 謝！謝！EGFR-TKI

42、的地位堅(jiān)不可摧更加精細(xì)的個(gè)體化治療：LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6合并OS分析Yang JCH, et Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)阿法替尼 (n=236)：中位31.7個(gè)月化療 (n=119)：中位20.7個(gè)月HR=0.59; 95%CI:0.45-0.77; P=0.0001Del19L858ROS

43、(%)OS (%)阿法替尼 (n=183)：中位22.1個(gè)月化療 (n=93)：中位26.9個(gè)月HR=1.25; 95%CI:0.92-1.71; P=0.1600EGFR Del19突變患者一線阿法替尼治療較化療顯著延長OS LUX-LUNG 3：中位33.3 vs. 21.1個(gè)月, HR=0.54, p=0.0015 LUX-LUNG 6：中位31.4 vs. 18.4個(gè)月, HR=0.64, p=0.0229單獨(dú)分析及匯總分析中L858R突變患者一線阿法替尼對(duì)比化療的OS無明顯差別 (PFS,ORR, 及PRO獲益)49TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析回顧性分析166例EGFR罕見突變NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對(duì)照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I (n=161) 40.5%75.8%7.7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m2