沙利度胺在CD治療中的研究進(jìn)展

1、沙利度胺在克羅恩病治療中的研究進(jìn)展目 錄克羅恩病簡(jiǎn)介克羅恩病簡(jiǎn)介克羅恩病的治療策略克羅恩病的治療策略沙利度胺治療克羅恩病的有效性沙利度胺治療克羅恩病的有效性沙利度胺的安全性及耐受性沙利度胺的安全性及耐受性小結(jié)小結(jié)12345克羅恩?。–rohn Diease） 又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎，是一節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎，是一種原因種原因不明的腸道炎癥性不明的腸道炎癥性疾病。本疾病。本病和慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎統(tǒng)病和慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎統(tǒng)稱為炎癥性腸?。ǚQ為炎癥性腸病（IBD）。）。1.Crohns diseaseJ. BMJ 2014

2、;349:66-70.克羅恩?。–rohn Diease） 臨床表現(xiàn)：CD的臨床表現(xiàn)呈多樣化，的臨床表現(xiàn)呈多樣化，但共同特征通常包括腹部疼痛、體但共同特征通常包括腹部疼痛、體重減輕和慢性腹瀉。當(dāng)出現(xiàn)上述癥重減輕和慢性腹瀉。當(dāng)出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)高度懷疑為狀時(shí)應(yīng)高度懷疑為CD，尤其是年輕，尤其是年輕患者。患者。CD同時(shí)可累及多個(gè)系統(tǒng)，不同時(shí)可累及多個(gè)系統(tǒng)，不安、厭食和發(fā)熱也很常見(jiàn)。安、厭食和發(fā)熱也很常見(jiàn)?？肆_恩病的治療方案誘導(dǎo)緩解1.Crohns diseaseJ. BMJ 2014;349:66-70.克羅恩病的治療方案維持治療1.Crohns diseaseJ. BMJ 2014;349:66-

3、70.無(wú)論是誘導(dǎo)緩解還是維持治療，均未提及沙利度胺！無(wú)論是誘導(dǎo)緩解還是維持治療，均未提及沙利度胺！沙利度胺沙利度胺為谷氨酸衍生物，是德國(guó)葛蘭泰公司推出的一種鎮(zhèn)靜、止吐劑，早期用于減輕妊娠期婦女的惡心、嘔吐。SFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：用于控制瘤型麻風(fēng)反應(yīng)。FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑（ENL）。 目前臨床應(yīng)用：血液病、目前臨床應(yīng)用：血液病、風(fēng)濕性疾病、消化道疾病、惡風(fēng)濕性疾病、消化道疾病、惡性腫瘤及皮膚病等性腫瘤及皮膚病等3。3.沙利度胺的臨床應(yīng)用新進(jìn)展J.醫(yī)藥前沿.2016:6(24):禁用于妊娠期婦女禁用于妊娠期婦女沙利度胺治療CD可能的作用機(jī)制2.Thalidomide reduces

4、tumour necrosis factor and interleukin 12 production in patients with chronic active Crohns disease J. Gut.2002;50:196200 .TNF- 腫瘤壞死因子；TH -T 輔助細(xì)胞；IL - 白介素；IFN - 干擾素；NF - 核因子; HIMEC - 人腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞沙利度胺治療UC的早期研究 入組患者均為糖皮質(zhì)激素耐藥或依賴，入組22名患者，其中9例為管型（luminal disease），13例為肛周瘺 CDAI150，起始劑量為300mg bedtime或200mg bed

5、time 第4和12周通過(guò)CDAI對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估4.Thalidomide Therapy for Patients With Refractory Crohns Disease: An Open-Label TrialJ. GASTROENTEROLOGY 1999;117:12711277 . CDAI指數(shù)的定義： 150-220為輕度活動(dòng)；220-450為中度活動(dòng)； 450為重度活動(dòng)；150為臨床緩解沙利度胺治療UC的早期研究4周：Three (33%) of the luminal patients responded, and all were in clinical remissi

6、on. Nine (69%) of the patients with fistulas responded; 3 (23%) achieved remission. The median CDAI score of all study patients at 4 weeks was 210 (range, 50381 in remaining patients; P 0.05 compared with baseline). 沙利度胺治療UC的早期研究12周： All 5 remaining (56%) luminal patients were responders, and 3 (33%

7、) were in clinical remission. CDAI scores for all patients at 12 weeks were significantly lower (P 0.001) than at study entry, with a median score of 175 (range, 30308 in remaining patients). 該研究中沙利度胺ADR及干預(yù)措施兒童和青少年使用沙利度胺治療難治性兒童和青少年使用沙利度胺治療難治性CD的有效性的有效性5. Effect of Thalidomide on Clinical Remission i

8、n Children and Adolescents With Refractory Crohn Disease A Randomized Clinical TrialJ.JAMA. 2013;310(20):2164-2173.兒童CD較成人CD進(jìn)展較快，通常具有較高的耐藥率，該研究為多中心、雙盲、空白對(duì)照、隨機(jī)研究。共入組56名兒童。方法：沙利度胺 1.5-2.5mg/kg/d或安慰劑，共8周。8周后進(jìn)行初次分析 所有響應(yīng)患者接受沙利度胺繼續(xù)治療52周。u主要終點(diǎn)和指標(biāo)：8周時(shí)達(dá)到臨床緩解； PCDAI在4和8周分別下降25%或75% 4周療效周療效8周療效周療效沙利度胺系統(tǒng)性回顧分析該文

9、章通過(guò)搜索central、medline、popline、web of science等數(shù)據(jù)，共收集722篇文章，通過(guò)條件篩選后共統(tǒng)計(jì)分析38篇文章，納入患者427人。 ）終點(diǎn)事件包括：臨床緩解、維持緩解、激素減量、內(nèi)鏡下緩解6.Thalidomide for inflammatory bowel disease Systematic reviewJ. Medicine.2016;95:30:4239 -54.沙利度胺系統(tǒng)性回顧分析分析分析結(jié)果顯示，沙利度胺是結(jié)果顯示，沙利度胺是IBU一、二治療之外的另一種選擇！一、二治療之外的另一種選擇！臨床應(yīng)答 341/427(80.0%)臨床緩解 220

10、/427（51.5%）維持緩解 128/160（80.0% ，6個(gè)月）；96/133（72.2%12個(gè)月）激素減量 109/152（71.7%）肛瘺改善 49/81（60.5%）；閉合 28/81（43.6）內(nèi)鏡下觀察潰瘍改善 46/66（69.7%）；粘膜愈合35/66（53.0%）6.Thalidomide for inflammatory bowel disease Systematic reviewJ. Medicine.2016;95:30:4239 -54.沙利度胺對(duì)UCUC臨床及內(nèi)鏡下緩解均有較好療效長(zhǎng)期使用沙利度胺治療難治性CD的預(yù)后7.Long-term outcomes o

11、f thalidomide in refractory Crohns diseaseJ. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 429437. 沙利度胺導(dǎo)致周圍神經(jīng)病神經(jīng)病變不容忽視u沙利度胺導(dǎo)致神經(jīng)病變的癥狀主要有四肢末端麻木、感覺(jué)遲鈍、刺痛、手指不可靈活等。ECCO共識(shí)意見(jiàn)是否推薦？8.EUROPEAN Evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease 2016 . Manuscript Doi : 10.1093/ecco-jcc/jjw168 .目前只有一些案

12、例報(bào)道或無(wú)對(duì)照組研究結(jié)果顯示沙利度胺可使CD患者獲益，不推薦其用于標(biāo)準(zhǔn)治療。小結(jié)從已有研究結(jié)果看沙利度胺對(duì)難治性CD具有一定的治療作用；然而近期的CD指南和專家共識(shí)并未推薦使用沙利度胺；使用沙利度胺誘導(dǎo)CD緩解、維持緩解、維持劑量及療程仍需進(jìn)一步探索；長(zhǎng)期使用沙利度胺治療CD易導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變及其他不良反應(yīng)，需要藥師格外注意，做好用藥監(jiān)護(hù)。參考文獻(xiàn)1.Crohns diseaseJ. BMJ.2014;349:66-70.2.Thalidomide reduces tumour necrosis factor and interleukin 12 production in patients

13、with chronic active Crohns disease J. Gut.2002;50:196200 .3.沙利度胺的臨床應(yīng)用新進(jìn)展J.醫(yī)藥前沿.2016:6(24):4.Thalidomide Therapy for Patients With Refractory Crohns Disease: An Open-Label TrialJ. Gastroenterology. 1999;117:12711277 .5. Effect of Thalidomide on Clinical Remission in Children and Adolescents With Refractory Crohn Disease A Randomized Clinical TrialJ.JAMA. 2013;310(20):2164-2173.6.Thalidomide for inflammatory bowel disease Systematic reviewJ. Medicine.2016;95:30:4239 -54.7.Long-term outcomes of thal