醫(yī)用高分子材料穩(wěn)定及降解

1、醫(yī)用高分子材料穩(wěn)定及降解醫(yī)用高分子材料穩(wěn)定及降解Applications of Biodegradable Polymers “人耳人耳”老鼠老鼠國家國家“973”計劃首席科學家、上計劃首席科學家、上海組織工程與開發(fā)中心主任海組織工程與開發(fā)中心主任 曹誼曹誼林教授林教授方法是將裸鼠的背上割開一個口方法是將裸鼠的背上割開一個口子，然后將已經(jīng)培養(yǎng)好的子，然后將已經(jīng)培養(yǎng)好的“耳朵耳朵”植入后縫合。植入后縫合。“耳朵耳朵”是在此之是在此之前一周開始制備的。先用一種高前一周開始制備的。先用一種高分子化學材料分子化學材料聚羥基乙酸作聚羥基乙酸作成成“人耳人耳”的模型支架，然后讓的模型支架，然后讓細胞在這個

2、支架上繁殖生長。支細胞在這個支架上繁殖生長。支架最后會自己降解消失，架最后會自己降解消失，“耳朵耳朵”便與老鼠渾然成為一體。便與老鼠渾然成為一體。什么是生物醫(yī)用材料什么是生物醫(yī)用材料 生物醫(yī)用材料是一類用于診斷、治療生物醫(yī)用材料是一類用于診斷、治療或替換人體組織、器官或增進其功能的新或替換人體組織、器官或增進其功能的新型高技術(shù)材料，是材料科學技術(shù)中的一個型高技術(shù)材料，是材料科學技術(shù)中的一個正在發(fā)展的新領(lǐng)域，不僅技術(shù)含量和經(jīng)濟正在發(fā)展的新領(lǐng)域，不僅技術(shù)含量和經(jīng)濟價值高，而且與患者生命和健康密切相關(guān)。價值高，而且與患者生命和健康密切相關(guān)。近近10多年以來，生物醫(yī)用材料及制品的多年以來，生物醫(yī)用材料

3、及制品的市場一直保持市場一直保持20左右的增長率。左右的增長率。 生物醫(yī)用材料可分為醫(yī)用金屬材料、生物醫(yī)用材料可分為醫(yī)用金屬材料、醫(yī)用陶瓷材料和醫(yī)用高分子材料三大類醫(yī)用陶瓷材料和醫(yī)用高分子材料三大類 意義和目的意義和目的 生物醫(yī)學材料應用廣泛，僅高分子材料，生物醫(yī)學材料應用廣泛，僅高分子材料，全世界在醫(yī)學上應用的就有全世界在醫(yī)學上應用的就有90多個品種、多個品種、1800余種制品，西方國家在醫(yī)學上消耗余種制品，西方國家在醫(yī)學上消耗的高分子材料每年以的高分子材料每年以1020的速度的速度增長。隨著現(xiàn)代科學技術(shù)的發(fā)展尤其是生增長。隨著現(xiàn)代科學技術(shù)的發(fā)展尤其是生物技術(shù)的重大突破，生物材料的應用將更物

4、技術(shù)的重大突破，生物材料的應用將更加廣泛。加廣泛。 生物材料市場發(fā)展勢頭迅猛，其發(fā)展態(tài)勢生物材料市場發(fā)展勢頭迅猛，其發(fā)展態(tài)勢已可以與信息、汽車產(chǎn)業(yè)在世界經(jīng)濟中的已可以與信息、汽車產(chǎn)業(yè)在世界經(jīng)濟中的地位相比。地位相比。 2000年全球醫(yī)療器械市場己達年全球醫(yī)療器械市場己達1650億美億美元，其中生物醫(yī)學材料及制品約占元，其中生物醫(yī)學材料及制品約占4050。 組織工程支架材料、藥物緩釋材料、心血組織工程支架材料、藥物緩釋材料、心血管系統(tǒng)修復材料、血液凈化材料、外科修管系統(tǒng)修復材料、血液凈化材料、外科修復和矯形裝置等都是高速增長的領(lǐng)域。復和矯形裝置等都是高速增長的領(lǐng)域。 生物材料前沿研究不斷取得進展

5、，將開拓生物材料前沿研究不斷取得進展，將開拓更為廣闊的市場空間，并為常規(guī)材料的改更為廣闊的市場空間，并為常規(guī)材料的改整和創(chuàng)新提供導向。預計在今后整和創(chuàng)新提供導向。預計在今后1520年間，生物醫(yī)學材料產(chǎn)業(yè)可達到相當于藥年間，生物醫(yī)學材料產(chǎn)業(yè)可達到相當于藥物市場份額的規(guī)模。物市場份額的規(guī)模。我國是生物材料和器械的需求大國我國是生物材料和器械的需求大國 775萬肢殘患者和每年新增的萬肢殘患者和每年新增的300萬骨損傷患者萬骨損傷患者需要大量骨修復材料，需要大量骨修復材料， 2000萬心血管病患者每年需要萬心血管病患者每年需要24萬套人工心瓣萬套人工心瓣膜，膜， 2億至億至3億肝炎患者每年需要億肝炎患

6、者每年需要30萬個人工肝，萬個人工肝， 腎衰患者每年需要腎衰患者每年需要12萬個腎透析器。萬個腎透析器。 在亞洲，腫瘤是死亡的主要原因之一；在亞洲，腫瘤是死亡的主要原因之一； 隨著人們生活質(zhì)量的提高，整形、美容正在興隨著人們生活質(zhì)量的提高，整形、美容正在興起；起； 計劃生育對生物醫(yī)學材料市場的需求正在增長。計劃生育對生物醫(yī)學材料市場的需求正在增長。 人造皮膚、組織粘合劑、防組織粘連劑等的年人造皮膚、組織粘合劑、防組織粘連劑等的年增長率達增長率達45%左右。左右。 8.1 醫(yī)用高分子材料體內(nèi)降解機醫(yī)用高分子材料體內(nèi)降解機理理 希望穩(wěn)定長期植入的材料希望穩(wěn)定長期植入的材料 希望降解短期、釋放生物活

7、性物質(zhì)希望降解短期、釋放生物活性物質(zhì) 與聚合物本身結(jié)構(gòu)、聚合單體、添加劑、分子與聚合物本身結(jié)構(gòu)、聚合單體、添加劑、分子量及其分布、結(jié)晶度、表面形態(tài)等性質(zhì)有關(guān)量及其分布、結(jié)晶度、表面形態(tài)等性質(zhì)有關(guān) 與材料在體內(nèi)所處的環(huán)境有關(guān)，包括體液、有與材料在體內(nèi)所處的環(huán)境有關(guān)，包括體液、有機大分子（如蛋白質(zhì)等）、酶、自由基、細胞機大分子（如蛋白質(zhì)等）、酶、自由基、細胞等等The hypothesis concerning cell/polymer feedback control of biodegradation of biomedical polymerpolymerCell AdhesionCell

8、ActivationMediator SecretionCell RespiratoryBurstPolymer surface degradationPolymer degradation productsComposition, Additives Surface Properties and MorphologyProtein adsorption: Composition Density Coverage ActivityDensity Coverage生物學環(huán)境生物學環(huán)境 定義：定義：指處于生物系統(tǒng)中的生物醫(yī)用材料周圍的情況指處于生物系統(tǒng)中的生物醫(yī)用材料周圍的情況或條件，包括與其接觸

9、的體液、有機大分子、酶、自由或條件，包括與其接觸的體液、有機大分子、酶、自由基、細胞等多種因素?；?、細胞等多種因素。 生物學環(huán)境可分為四個級別：生物學環(huán)境可分為四個級別： 生理環(huán)境：生理環(huán)境：受化學和熱學條件控制受化學和熱學條件控制 生物生理環(huán)境：生物生理環(huán)境：生物學條件加上適當?shù)募毎a(chǎn)物（如血清的蛋生物學條件加上適當?shù)募毎a(chǎn)物（如血清的蛋白、酶）白、酶） 生物環(huán)境：生物環(huán)境：生物生理條件加上適當?shù)挠猩幕钴S的細胞生物生理條件加上適當?shù)挠猩幕钴S的細胞 細胞周圍環(huán)境：細胞周圍環(huán)境：生物環(huán)境的一種特殊情況，即：直接鄰近生物環(huán)境的一種特殊情況，即：直接鄰近有生命的有生命的 活躍細胞周圍的條件活

10、躍細胞周圍的條件降解機理降解機理 水解作用水解作用 酶解作用酶解作用 細胞免疫細胞免疫 機械應力或應變機械應力或應變Mechanisms of Hydrolysis (One example, for polyesters)Acid-catalyzed hydrolysis:Base-catalyzed hydrolysis (saponification):環(huán)境應力開裂環(huán)境應力開裂金屬離子氧化降解金屬離子氧化降解降解機理總結(jié)降解機理總結(jié) 經(jīng)過大量研究表明，炎性反應細胞所釋放的酶經(jīng)過大量研究表明，炎性反應細胞所釋放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化劑（氧化酶和水解酶）、氧化劑（O2 ，H2O2，OH

11、）、酸性物質(zhì)（如脂肪酸）以及體液中的物）、酸性物質(zhì)（如脂肪酸）以及體液中的物質(zhì)（質(zhì)（Ca2+, 磷脂，膽固醇）等構(gòu)成了降解環(huán)境。磷脂，膽固醇）等構(gòu)成了降解環(huán)境。 所有非內(nèi)皮化人工合成材料表面在體內(nèi)均激發(fā)所有非內(nèi)皮化人工合成材料表面在體內(nèi)均激發(fā)一定程度的免疫反應，如炎性反應，因此，在一定程度的免疫反應，如炎性反應，因此，在體內(nèi)所有的材料都有降解的可能。體內(nèi)所有的材料都有降解的可能。 材料炎性反應取決于材料表面與體液中蛋白質(zhì)材料炎性反應取決于材料表面與體液中蛋白質(zhì)的相互作用，蛋白的吸附和變性是細胞和材料的相互作用，蛋白的吸附和變性是細胞和材料界面上生物學反應的原因。界面上生物學反應的原因。 生物醫(yī)

12、用高分子的穩(wěn)定化生物醫(yī)用高分子的穩(wěn)定化 添加生物抗氧劑添加生物抗氧劑 如維生素如維生素E 結(jié)構(gòu)上設計生物穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)上設計生物穩(wěn)定的結(jié)構(gòu) 含硅的聚合物含硅的聚合物 含氟的聚合物含氟的聚合物8.3 可降解的生物醫(yī)用高分子材可降解的生物醫(yī)用高分子材料料 定義定義：是指在生物體內(nèi)經(jīng)水解、酶解等過是指在生物體內(nèi)經(jīng)水解、酶解等過程，逐漸降解成低分子量化合物或單體，程，逐漸降解成低分子量化合物或單體，降解產(chǎn)物能被排出體外或能參加體內(nèi)正常降解產(chǎn)物能被排出體外或能參加體內(nèi)正常新陳代謝而消失的材料。新陳代謝而消失的材料。按在活體內(nèi)分解的性質(zhì)分類按在活體內(nèi)分解的性質(zhì)分類 水解型：低級脂肪族聚酯（如聚乳酸、水解型

13、：低級脂肪族聚酯（如聚乳酸、 聚乙醇酸）、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚乙醇酸）、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、 聚原酸酯等聚原酸酯等 酶解型：天然蛋白質(zhì)、合成多肽、多糖類、酶解型：天然蛋白質(zhì)、合成多肽、多糖類、 核酸、聚羥基丁酸等核酸、聚羥基丁酸等按天然和人工合成分類按天然和人工合成分類 天然材料：膠原、殼聚糖、纖維素、蛋白天然材料：膠原、殼聚糖、纖維素、蛋白 質(zhì)、天然珊瑚質(zhì)、天然珊瑚 合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、 聚酸酐、聚原酸酯等聚酸酐、聚原酸酯等天然的可降解聚合物材料天然的可降解聚合物材料 膠原膠原 優(yōu)點優(yōu)點 無抗原性無抗原性 生物相容性好生物相容性好 可參與

14、組織愈合過程可參與組織愈合過程 缺點缺點 降解快降解快 機械強度小機械強度小 應用應用 燒傷創(chuàng)傷敷料燒傷創(chuàng)傷敷料 骨移植替代材料骨移植替代材料 組織再生誘導物組織再生誘導物 交聯(lián)方法交聯(lián)方法 物理交聯(lián)物理交聯(lián) 化學交聯(lián)化學交聯(lián) 纖維蛋白纖維蛋白 一類主要的不溶于水的蛋白質(zhì)，通常都含一類主要的不溶于水的蛋白質(zhì)，通常都含有呈現(xiàn)相同二級結(jié)構(gòu)的多肽鏈有呈現(xiàn)相同二級結(jié)構(gòu)的多肽鏈,多存在于多存在于血液中，當我們?yōu)榱瞬蛔屝迈r的豬血凝固，血液中，當我們?yōu)榱瞬蛔屝迈r的豬血凝固，而攪拌豬血，就是破壞了纖維蛋白。許多而攪拌豬血，就是破壞了纖維蛋白。許多纖維蛋白結(jié)合緊密，并為單個細胞或整個纖維蛋白結(jié)合緊密，并為單個細

15、胞或整個生物體提供機械強度，起著保護或結(jié)構(gòu)上生物體提供機械強度，起著保護或結(jié)構(gòu)上的作用的作用。 纖維蛋白纖維蛋白 纖維蛋白使最早使用的醫(yī)學材料之一纖維蛋白使最早使用的醫(yī)學材料之一 纖維蛋白本身作為天然細胞外介質(zhì)成分，纖維蛋白本身作為天然細胞外介質(zhì)成分，有較好介導細胞間信號傳導及相互作用的有較好介導細胞間信號傳導及相互作用的性能。性能。 應用：軟骨組織工程應用：軟骨組織工程甲殼素及其衍生物甲殼素及其衍生物 甲殼素甲殼素(chitin)亦稱甲殼質(zhì)亦稱甲殼質(zhì),化學名稱為聚化學名稱為聚(1,4)-2-乙酚氨基乙酚氨基-2-脫氧脫氧-D-葡萄糖葡萄糖,廣泛存在于昆廣泛存在于昆蟲、甲殼綱動物外殼及真菌細胞

16、壁中蟲、甲殼綱動物外殼及真菌細胞壁中,是自然界是自然界中產(chǎn)量僅次于纖維素的天然多糖，是一種低等中產(chǎn)量僅次于纖維素的天然多糖，是一種低等動植物的組成部分，是少見的帶正電荷的聚合動植物的組成部分，是少見的帶正電荷的聚合物。物。 自然界每年合成的甲殼素估計有數(shù)十億噸之多。自然界每年合成的甲殼素估計有數(shù)十億噸之多。 特點特點 無毒性、無刺激性無毒性、無刺激性 生物相容性生物相容性 生物可降解性生物可降解性 應用應用 人工皮膚人工皮膚 骨修復材料骨修復材料 手術(shù)縫線手術(shù)縫線 抗凝血材料抗凝血材料 腎用膜腎用膜人工合成的可降解聚合物材料人工合成的可降解聚合物材料Biodegradable solids m

17、ay have differing modes of degradation: Scanning electron micrographs of PLA and PLGA polymer samples undergoing bulk or surface erosion by altering degradation conditions聚原酸酯聚原酸酯(Polyorthoesters,POE) POE是通過多元酸或多元原酸酯與多元是通過多元酸或多元原酸酯與多元醇類經(jīng)無水條件下縮合形成原酸酯鍵而制醇類經(jīng)無水條件下縮合形成原酸酯鍵而制成。成。 疏水型聚合物疏水型聚合物 不溶于水，溶于不溶于水，

18、溶于THF等有機溶劑等有機溶劑 降解產(chǎn)物無毒、無副作用降解產(chǎn)物無毒、無副作用 降解為降解為“表面融蝕表面融蝕”（surface erosion）POE的水解機理的水解機理按主鏈結(jié)構(gòu)的不同按主鏈結(jié)構(gòu)的不同POE分三類分三類二元醇與原酸酯和原碳酸酯經(jīng)酯交換反應合成的二元醇與原酸酯和原碳酸酯經(jīng)酯交換反應合成的POE其中其中R1是一個多價烴基是一個多價烴基,R2和和R3也是烴基也是烴基,但其中至少有一個與圖中的但其中至少有一個與圖中的碳原子通過一個氧原子連接。碳原子通過一個氧原子連接。這類這類POE的水解反應的水解反應其降解產(chǎn)物中有結(jié)構(gòu)為其降解產(chǎn)物中有結(jié)構(gòu)為H-O-C(R2R3)-O-H的有機酸的有機

19、酸,這種這種酸性能催化酯鍵的水解酸性能催化酯鍵的水解,因此這類因此這類POE有能夠自催化降解有能夠自催化降解的功能。的功能。此類此類POE的特點的特點 在加工過程中在加工過程中,因為這類因為這類POE是固體是固體,所以可通所以可通過熔融擠出成形過熔融擠出成形,制成片狀制成片狀,棒狀或纖維狀棒狀或纖維狀,或壓或壓制成形制成形,還可以用溶劑揮發(fā)法成膜。還可以用溶劑揮發(fā)法成膜。 在其臨床應用中在其臨床應用中,可將其制成膜狀可將其制成膜狀,包載消炎藥物包載消炎藥物和止血藥物和止血藥物,貼在創(chuàng)口上貼在創(chuàng)口上,促進創(chuàng)口的愈合促進創(chuàng)口的愈合;制成制成小片小片,植入眼腔內(nèi)植入眼腔內(nèi),釋放藥物治療眼疾釋放藥物治

20、療眼疾;還可以制還可以制成骨釘?shù)榷唐隗w內(nèi)植入物。成骨釘?shù)榷唐隗w內(nèi)植入物。2. 雙烯酮與多元醇反應制備的雙烯酮與多元醇反應制備的POE雙烯酮與多元醇制備雙烯酮與多元醇制備POE的聚合反應的聚合反應賦形劑賦形劑 酸賦形劑加速酸賦形劑加速POE水解水解衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子有機酸衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子有機酸 堿賦形劑減緩堿賦形劑減緩POE水解水解 常用常用NaOH這類這類POE的特點的特點 在聚合過程中在聚合過程中,若混入三元醇若混入三元醇,則會形則會形成支鏈或交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)成支鏈或交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),這種交聯(lián)這種交聯(lián)POE的降解也是發(fā)生在酯鍵處的降解也是發(fā)生在酯鍵處,但由于交聯(lián)作但由于

21、交聯(lián)作用用,不能馬上分解為可溶于水的小分子不能馬上分解為可溶于水的小分子,融融蝕作用不明顯蝕作用不明顯,而且由于降解引起了基材而且由于降解引起了基材結(jié)構(gòu)的缺陷結(jié)構(gòu)的缺陷,藥物分子可通過這些缺陷溶藥物分子可通過這些缺陷溶于水中于水中,這種藥物控釋機理由原來的以降這種藥物控釋機理由原來的以降解控制為主變?yōu)橐詳U散控制為主。解控制為主變?yōu)橐詳U散控制為主。3. 由烷基原酸酯與三元醇聚合成的由烷基原酸酯與三元醇聚合成的POE 所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯,三乙基原乙酸酯。三乙基原乙酸酯。 三元醇：直鏈的三元醇：直鏈的1,2,6-己三醇和環(huán)狀的己三醇和環(huán)狀的1,1,4-環(huán)己三

22、甲醇等。環(huán)己三甲醇等。這種這種POE的優(yōu)點的優(yōu)點 固體藥物能與和聚合物直接通過機械方法固體藥物能與和聚合物直接通過機械方法混合均勻混合均勻,不用加熱不用加熱,也無需溶劑協(xié)助也無需溶劑協(xié)助,操作操作簡便。簡便。 可以用較粗的針式注射器注入體內(nèi)?？梢杂幂^粗的針式注射器注入體內(nèi)。聚酸酐（聚酸酐（polyanlydrides） 20世紀世紀80年代，年代，MIT的的 Langer 注意到酸酐注意到酸酐易于水解的特性，成功將聚酸酐用于藥物控易于水解的特性，成功將聚酸酐用于藥物控釋領(lǐng)域，開創(chuàng)了聚酸酐研究的新紀元。釋領(lǐng)域，開創(chuàng)了聚酸酐研究的新紀元。 1996年，年，F(xiàn)DA批準聚酸酐應用于復發(fā)惡性腦批準聚酸酐

23、應用于復發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助化療。膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助化療。合成方法合成方法 高真空熔融縮聚法普遍采用高真空熔融縮聚法普遍采用 光氣或雙光氣法基本不采用光氣或雙光氣法基本不采用 酰氯羧酸?；ǚ肿恿啃?，機械強酰氯羧酸酰化法分子量小，機械強度度 差，無實用性差，無實用性 開環(huán)聚合法轉(zhuǎn)化率、分子量有待提高開環(huán)聚合法轉(zhuǎn)化率、分子量有待提高聚酸酐的降解聚酸酐的降解優(yōu)異性能優(yōu)異性能 表面融蝕特性生物可降解材料使藥物表面融蝕特性生物可降解材料使藥物接近零級釋放的重要條件接近零級釋放的重要條件 降解速度和藥物釋放速度可調(diào)降解速度和藥物釋放速度可調(diào) 無突釋效應，保證了釋藥體系的安全性無突釋效應，保證了釋藥體系

24、的安全性 良好的生物相容性，細胞毒性小，無致炎、良好的生物相容性，細胞毒性小，無致炎、致熱、致突變、致畸等嚴重病變致熱、致突變、致畸等嚴重病變 組成的藥物控釋體系具有很好的穩(wěn)定性組成的藥物控釋體系具有很好的穩(wěn)定性在臨床醫(yī)療上的應用在臨床醫(yī)療上的應用 腦膠質(zhì)瘤等惡性實體瘤腦膠質(zhì)瘤等惡性實體瘤 骨髓炎骨髓炎 胰島素依賴性糖尿病胰島素依賴性糖尿病局部給藥，藥劑量小，毒副作用小，持續(xù)給藥時局部給藥，藥劑量小，毒副作用小，持續(xù)給藥時間長間長聚氨基酸聚氨基酸（Polyamineacid） 降解產(chǎn)物為人體必須的氨基酸降解產(chǎn)物為人體必須的氨基酸,生物相容生物相容性較好性較好 氨基酸本身具有多個活性基團點位氨基

25、酸本身具有多個活性基團點位,不論不論是均聚或共聚是均聚或共聚,它都保留著某些活性基團它都保留著某些活性基團,這些基團為材料的功能化具備了條件。這些基團為材料的功能化具備了條件。聚氨基酸材料的功能性聚氨基酸材料的功能性 對聚氨基酸材料的研制中對聚氨基酸材料的研制中,一方面要尋找氨基酸一方面要尋找氨基酸最佳母體結(jié)構(gòu)配比最佳母體結(jié)構(gòu)配比,另一方面則可對已合成的材另一方面則可對已合成的材料進行功能化。在合成過程中可通過對材料開料進行功能化。在合成過程中可通過對材料開環(huán)或鍵入功能性基團使所制備的材料具有智能環(huán)或鍵入功能性基團使所制備的材料具有智能性。性。 一般而言一般而言,在藥物接入率相同的情況下在藥物

26、接入率相同的情況下,側(cè)鏈基越側(cè)鏈基越長長,釋放越快釋放越快;由于空間位阻的影響由于空間位阻的影響,藥物本身的藥物本身的結(jié)構(gòu)也有影響結(jié)構(gòu)也有影響,結(jié)構(gòu)復雜的藥物易與長側(cè)鏈的母結(jié)構(gòu)復雜的藥物易與長側(cè)鏈的母體材料結(jié)合。體材料結(jié)合。聚氨基酸的降解聚氨基酸的降解 通過酰胺鍵的酶解來實現(xiàn)通過酰胺鍵的酶解來實現(xiàn) 不同個體之間酶活性的差異很大，很難不同個體之間酶活性的差異很大，很難重現(xiàn)和控制它在體內(nèi)的降解速度重現(xiàn)和控制它在體內(nèi)的降解速度假聚氨基酸假聚氨基酸 原因：酰胺鍵在聚合物主鏈中反復出現(xiàn)，原因：酰胺鍵在聚合物主鏈中反復出現(xiàn)，影響了它的機械性能。影響了它的機械性能。 定義：天然氨基酸通過非酰胺鍵結(jié)合在一定義

27、：天然氨基酸通過非酰胺鍵結(jié)合在一起的聚合物。起的聚合物。 特點：經(jīng)過主鏈結(jié)構(gòu)調(diào)整的特點：經(jīng)過主鏈結(jié)構(gòu)調(diào)整的“假聚氨基假聚氨基酸酸”與天然氨基酸相比，機械性能得到改與天然氨基酸相比，機械性能得到改善。善。應用應用 手術(shù)縫合線材料手術(shù)縫合線材料 人工皮膚人工皮膚 藥物控釋體系藥物控釋體系聚己內(nèi)酯（聚己內(nèi)酯（polycaprolactone PCL) 結(jié)構(gòu)：由單體結(jié)構(gòu)：由單體己內(nèi)酯在陽離子、自由己內(nèi)酯在陽離子、自由基及混合型催化劑作用下開環(huán)聚合而成?；盎旌闲痛呋瘎┳饔孟麻_環(huán)聚合而成。2. 降解降解 酯鍵的水解，水解中間產(chǎn)物末端的羧基基酯鍵的水解，水解中間產(chǎn)物末端的羧基基團對團對PCL的降解起催化作

28、用分子量不的降解起催化作用分子量不斷下降，不發(fā)生形變和失重斷下降，不發(fā)生形變和失重 體內(nèi)酶對體內(nèi)酶對PCL片段的進一步降解起主要作片段的進一步降解起主要作用分子量降低到一定數(shù)值后，材料開用分子量降低到一定數(shù)值后，材料開始變?yōu)樗槠l(fā)生失重，逐漸被機體吸收、始變?yōu)樗槠l(fā)生失重，逐漸被機體吸收、排泄排泄PCL的降解3.性質(zhì)性質(zhì) - -己內(nèi)酯單體和己內(nèi)酯單體和PCL PCL 無毒性，生物相容無毒性，生物相容性好性好 PCLPCL的降解速度慢，且多種治療型藥物在的降解速度慢，且多種治療型藥物在PCLPCL中具有良好的通透性。中具有良好的通透性。 可降解性可降解性 原料易得原料易得聚乳酸（聚乳酸（PL

29、A)與聚乙交酯（與聚乙交酯（PGA) 聚乳酸聚乳酸(PLA) 聚乳酸聚乳酸(PLA)又稱聚丙交酯又稱聚丙交酯,是目前最有前途是目前最有前途的可生物降解聚合物之一。的可生物降解聚合物之一。 的原材料的原材料(淀粉和纖維素淀粉和纖維素)是不會增加是不會增加大氣中二氧化碳的農(nóng)產(chǎn)品。大氣中二氧化碳的農(nóng)產(chǎn)品。 的最終降解產(chǎn)物是的最終降解產(chǎn)物是H2O和和CO2，中間產(chǎn)中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常得糖代謝產(chǎn)物。物乳酸也是體內(nèi)正常得糖代謝產(chǎn)物。1.PLA 的合成的合成 直接法 該法生產(chǎn)出的聚乳酸的相對分子量小于該法生產(chǎn)出的聚乳酸的相對分子量小于4000,強強度低度低,所以實用性不強。所以實用性不強。 間接法 首先

30、將首先將-乳酸用粉末為催化劑減壓縮合形成乳酸用粉末為催化劑減壓縮合形成丙交酯丙交酯將合成的丙交酯在高溫下以為催化劑真空聚合將合成的丙交酯在高溫下以為催化劑真空聚合生成聚乳酸。此法合成的分子量高達生成聚乳酸。此法合成的分子量高達7.31042. PLA在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應用在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應用 藥物控釋體系藥物控釋體系 骨科固定及組織修復材料骨科固定及組織修復材料 眼科植入材料眼科植入材料 外科手術(shù)縫合線外科手術(shù)縫合線聚乙交酯（聚乙交酯（PGA） 聚乙交酯（聚乙交酯（PGA）又稱聚乙醇酸或聚羥基乙酸。）又稱聚乙醇酸或聚羥基乙酸。 它是一種可以被人體吸收的合成聚酯類材料它是一種可以被人體吸收的合成聚

31、酯類材料,也是也是第一種用作可吸收手術(shù)縫合線的聚合物。第一種用作可吸收手術(shù)縫合線的聚合物。 生物可吸收周期為生物可吸收周期為60。 聚乙交酯的降解速度不僅與聚合物的分子量、結(jié)聚乙交酯的降解速度不僅與聚合物的分子量、結(jié)晶度、熔點有關(guān)晶度、熔點有關(guān),更重要的是受試樣幾何形狀及外更重要的是受試樣幾何形狀及外界環(huán)境影響。界環(huán)境影響。聚乙交酯（聚乙交酯（PGA） 在現(xiàn)有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速在現(xiàn)有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速度較快度較快,尤其是短時間內(nèi)強度衰減快。尤其是短時間內(nèi)強度衰減快。 聚乙交酯無毒性聚乙交酯無毒性,有良好的生物相容性和再吸收有良好的生物相容性和再吸收性。性。 然而

32、它的熔點高然而它的熔點高,熔融紡絲有一定困難熔融紡絲有一定困難, 而且它的纖維柔性較差而且它的纖維柔性較差,不易彎曲不易彎曲,編織不便編織不便,且且纖維機械強度不高纖維機械強度不高,難于制成復雜的形狀如螺釘難于制成復雜的形狀如螺釘?shù)鹊?所以可以通過與其他材料共聚來改善其性能。所以可以通過與其他材料共聚來改善其性能。共聚物及其特點共聚物及其特點 聚乳酸氨基酸衍生物共聚物聚乳酸氨基酸衍生物共聚物 氨基酸鏈段的引入氨基酸鏈段的引入,可以調(diào)節(jié)聚乳酸材料的降可以調(diào)節(jié)聚乳酸材料的降解性能解性能; 氨基酸鏈段帶有反應性的官能團側(cè)基氨基酸鏈段帶有反應性的官能團側(cè)基,如如-2,-等等,可以用來固定具有生物活性可

33、以用來固定具有生物活性的分子的分子,如蛋白質(zhì)如蛋白質(zhì),糖類糖類,多肽等多肽等,可改善材料與可改善材料與細胞之間的相互作用。細胞之間的相互作用。 聚乳酸聚乳酸-賴氨酸共聚物賴氨酸共聚物()是聚乳酸是聚乳酸-氨氨基酸共聚物中研究最多的一類?；峁簿畚镏醒芯孔疃嗟囊活?。共聚物及其特點共聚物及其特點 聚乳酸聚氧乙烯共聚物聚乳酸聚氧乙烯共聚物 親水性的段可以改善的疏水性能親水性的段可以改善的疏水性能,調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)其降解速率。其降解速率。 材料表面的可以阻止非特異性蛋白的吸附材料表面的可以阻止非特異性蛋白的吸附, 利用鏈端頭的官能基團固定生物活性分子利用鏈端頭的官能基團固定生物活性分子,還還可以改善細胞可以改

34、善細胞/材料界面材料界面,促進細胞在材料表面的粘附、促進細胞在材料表面的粘附、鋪展、分化等。鋪展、分化等。 -共聚物不適于作為骨修復、牙修補等共聚物不適于作為骨修復、牙修補等高機械強度要求的材料高機械強度要求的材料,但可用于藥物控制釋放體系但可用于藥物控制釋放體系的載體材料的載體材料,通過控制釋放藥物、細胞生長因子誘導通過控制釋放藥物、細胞生長因子誘導組織的重建。組織的重建。 -作為一些半衰期短作為一些半衰期短,穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差,易降解易降解及毒副作用大的藥物控釋制劑的可溶蝕基材及毒副作用大的藥物控釋制劑的可溶蝕基材,有效拓有效拓寬了給藥途徑寬了給藥途徑,減少給藥次數(shù)和給藥量減少給藥次數(shù)和給藥

35、量,提高了藥物的提高了藥物的生物利用度生物利用度,最大程度減少了藥物對全身特別是肝、最大程度減少了藥物對全身特別是肝、腎的毒副作用。腎的毒副作用。Example Structures, Properties, and Applications:8.4 生物降解材料在醫(yī)學上的生物降解材料在醫(yī)學上的應用應用 緩釋藥物緩釋藥物 small molecules peptides proteins DNA (gene therapy)藥物釋放模型 生物降解性是藥物載體或基因載體的重要特征生物降解性是藥物載體或基因載體的重要特征之一，通過降解，載體與藥物基因片段定向之一，通過降解，載體與藥物基因片段定向進

36、入靶細胞之后，表層的載體被生物降解，芯進入靶細胞之后，表層的載體被生物降解，芯部的藥物釋放出來發(fā)揮療效，避免了藥物在其部的藥物釋放出來發(fā)揮療效，避免了藥物在其他組織中釋放。他組織中釋放。 可降解性高分子納米藥物和基因載體已成為目可降解性高分子納米藥物和基因載體已成為目前惡性腫瘤診斷與治療研究中主流，前惡性腫瘤診斷與治療研究中主流， 研究和發(fā)明中超過研究和發(fā)明中超過60的藥物或基因片段采用的藥物或基因片段采用可降解性高分子生物材料作為載體，如聚丙交可降解性高分子生物材料作為載體，如聚丙交酯（酯（ P LA）、聚已交酯（）、聚已交酯（PGA）、聚己內(nèi)酯）、聚己內(nèi)酯（PCL）、）、PMMA、聚苯乙烯

37、（、聚苯乙烯（PS）、纖維素、）、纖維素、纖維素聚乙烯、聚羥基丙酸酯、明膠以及它纖維素聚乙烯、聚羥基丙酸酯、明膠以及它們之間的共聚物。們之間的共聚物。 這類材料最突出的特點是生物降解性和生物相這類材料最突出的特點是生物降解性和生物相容性。通過成分控制和結(jié)構(gòu)設計，生物降解的容性。通過成分控制和結(jié)構(gòu)設計，生物降解的速率可以控制，部分聚丙交酯、聚已交酯、聚速率可以控制，部分聚丙交酯、聚已交酯、聚己內(nèi)酯、明膠及它們共聚物可降解成細胞正常己內(nèi)酯、明膠及它們共聚物可降解成細胞正常代謝物質(zhì)代謝物質(zhì)水和二氧化碳。水和二氧化碳。藥物緩釋凝膠腫瘤靶向藥物藥物膠囊結(jié)構(gòu)藥物膠囊結(jié)構(gòu)緩釋藥物的發(fā)展方向 Carriers

38、 to Assist Membrane Permeability - Tissue friendly Biocompatible-Bioerodible Injectable Polymers - Embracing the diverse properties of new and emerging drugs Stimuli-Sensitive Polymer - Responding to pH, temperature, and electrochemical stimuli as well as to more subtle specific biochemical triggers

39、 Kinetic- and Equilibrium-Modulated Polymers Platforms for Tissue Engineering 在組織工程中的應用在組織工程中的應用 組織工程學是應用生物學和工程學的原理，組織工程學是應用生物學和工程學的原理，研制和開發(fā)能夠修復和改善損傷或缺失組織功研制和開發(fā)能夠修復和改善損傷或缺失組織功能的人造組織或器官的一門新興學科。組織工能的人造組織或器官的一門新興學科。組織工程的提出和建立只有程的提出和建立只有10年時間，卻得到了迅猛年時間，卻得到了迅猛的發(fā)展：軟骨、骨、肌健等組織再造的成功，的發(fā)展：軟骨、骨、肌健等組織再造的成功，已展示了其

40、廣闊的發(fā)展前景；血管、氣管等復已展示了其廣闊的發(fā)展前景；血管、氣管等復合組織的再生，標志著組織工程已由單一組織合組織的再生，標志著組織工程已由單一組織再造向復合組織預制邁出了重大一步，而在胰再造向復合組織預制邁出了重大一步，而在胰腺、肝臟等組織再生研究中取得的突破性進展，腺、肝臟等組織再生研究中取得的突破性進展，更向人們展示了人類有能力再生具有復雜組織更向人們展示了人類有能力再生具有復雜組織結(jié)構(gòu)和生理功能的器官。隨著組織工程研究的結(jié)構(gòu)和生理功能的器官。隨著組織工程研究的不斷深入和發(fā)展，它必將給生命科學帶來革命不斷深入和發(fā)展，它必將給生命科學帶來革命性變化。性變化。 應用工程學和生命科學的原理和

41、方法來了應用工程學和生命科學的原理和方法來了解正常的和病理的哺乳類組織的結(jié)構(gòu)解正常的和病理的哺乳類組織的結(jié)構(gòu)-功功能的關(guān)系，并研制活的生物組織代用品，能的關(guān)系，并研制活的生物組織代用品，用于修復、維持、改善人體組織的功能。用于修復、維持、改善人體組織的功能。 為了恢復或代替組織和器官的功能而研制為了恢復或代替組織和器官的功能而研制可移植部件或裝置時，除了用細胞外基質(zhì)可移植部件或裝置時，除了用細胞外基質(zhì)之外，還要用活細胞，因此，材料科學和之外，還要用活細胞，因此，材料科學和細胞生物學、細胞工程學占據(jù)非常重要的細胞生物學、細胞工程學占據(jù)非常重要的地位地位 細胞載體材料細胞載體材料 分離的細胞自身不

42、可能形成組織，它分離的細胞自身不可能形成組織，它們需要生長的臨時支架材料，這種三維支們需要生長的臨時支架材料，這種三維支架常常模擬其自然對應物架常常模擬其自然對應物-體內(nèi)的細胞外體內(nèi)的細胞外基質(zhì)，它們既起物理支架的作用，又是實基質(zhì)，它們既起物理支架的作用，又是實質(zhì)細胞載體外培養(yǎng)和后期植入的粘附物質(zhì)質(zhì)細胞載體外培養(yǎng)和后期植入的粘附物質(zhì) 細胞的分離和培養(yǎng)細胞的分離和培養(yǎng) 從供體組織的健康部位收集個體細胞，從供體組織的健康部位收集個體細胞，分離后，再移植到患者所需要的部位。分離后，再移植到患者所需要的部位。 細胞生長因子細胞生長因子 在組織器官的再造中，各類組織誘導在組織器官的再造中，各類組織誘導因

43、子、生長因子和血管形成刺激因子將有因子、生長因子和血管形成刺激因子將有利于組織的形成，但它不能直接植入體內(nèi)。利于組織的形成，但它不能直接植入體內(nèi)。 Tissue engineering : fabrication of biodegradable scaffold, harvest of specific cell populations, seeding of cells on the scaffold, tissue culture in a bioreactor, surgical transplantation, assimilation/remodeling.Schematic re

44、presentation of tissue engineering (J.L. Marler et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 1998, 33, 165).組織工程器官組織工程器官 肝臟肝臟 liver, 尿道組織尿道組織 urological tissue, 皮膚皮膚 skin, 軟骨軟骨 cartilage, 骨骨 bone, 心血管組織心血管組織 cardiovascular tissues.Schematic comparison of in vitro and in vivo tissue engineering approaches外科修復和矯形裝

45、置外科修復和矯形裝置 骨夾板骨夾板 韌帶和肌鍵損失的修復韌帶和肌鍵損失的修復 牙周誘導再生和牙槽骨再生牙周誘導再生和牙槽骨再生 顳頜關(guān)節(jié)盤的修復顳頜關(guān)節(jié)盤的修復/置換置換 血管支架血管支架神經(jīng)誘導修復神經(jīng)誘導修復 基于生物可吸收性高分子可在體內(nèi)自行降解和基于生物可吸收性高分子可在體內(nèi)自行降解和被吸收的特性，因此用之于進行神經(jīng)誘導修復被吸收的特性，因此用之于進行神經(jīng)誘導修復手術(shù)后，可以不必再行二次手術(shù)將其取出，是手術(shù)后，可以不必再行二次手術(shù)將其取出，是理想的神經(jīng)誘導修復材料。理想的神經(jīng)誘導修復材料。 近年來國際上已開始了用各種生物可吸收性材近年來國際上已開始了用各種生物可吸收性材料進行神經(jīng)修復的

46、研究，例如用乙交酯共聚物、料進行神經(jīng)修復的研究，例如用乙交酯共聚物、用改性的骨膠原和用乳酸己內(nèi)酯共聚物、脫用改性的骨膠原和用乳酸己內(nèi)酯共聚物、脫水交聯(lián)明膠等材料制成管狀物進行神經(jīng)修復的水交聯(lián)明膠等材料制成管狀物進行神經(jīng)修復的研究，已在斷段間研究，已在斷段間1015mm左右的神經(jīng)缺損左右的神經(jīng)缺損修復上取得了一定的效果。修復上取得了一定的效果。 但是由于這些材料在力學性能、降解和吸收速但是由于這些材料在力學性能、降解和吸收速度等方面還存在著這樣那樣的問題，特別是還度等方面還存在著這樣那樣的問題，特別是還不能為受損神經(jīng)提供所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，因此不能為受損神經(jīng)提供所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，因此至今都只處于動物試驗的階段。至今都只處于動物試驗的階段。 目前國內(nèi)骨損傷患者每年約目前國內(nèi)骨損傷患者每年約300萬，對骨萬，對骨修復材料的需求為修復材料的需求為200萬，實際用量為萬，實際用量為50萬，萬，80%來源于進