藥物性肝炎及其診斷方法

1、有關統(tǒng)計資料表明，目前約有11 類 200 余種藥物可不同程度地對肝臟有損害作用。肝臟是人體最重要的代謝器官，藥物大多經(jīng)肝臟代謝，因此凡是用藥不慎，濫用藥物都是引起肝損害，即所謂藥物性肝炎。臨床癥狀可有肝區(qū)不適，腹脹，食欲減退，惡心，乏力等，實驗室檢查，最早最常見的為血清轉氨酶增高， 亦可發(fā)生黃疸， 血膽紅素增高， 其他尚有血堿性磷酸酶， 谷氨酰轉肽酶增高。 藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)很像急性病毒性肝炎， 如果 不注意病人用藥情況，誤診為病毒性肝炎住入隔離病房者屢見不鮮。由此可見， 病人在服用藥期間應密切觀察， 一旦出現(xiàn)上述肝炎征候， 應考慮藥物性肝炎的可能。如服用對肝有損傷作用的藥物時，服藥期間務

2、必注意兩點：( 1) 用藥劑量不宜過大， 必須嚴格遵守醫(yī)囑， 不要道聽途說自行買藥服用。 ( 2) 注意觀察不良反應， 如需長期使用， 還應用定期隨訪肝功能試驗， 以便及早發(fā)現(xiàn) 肝損。早期發(fā)現(xiàn)肝損害，及時停用有關藥物，極大多數(shù)病人可恢復，只有很少的藥物性肝炎，可演變?yōu)槁愿窝住Ｋ幬镄愿窝椎脑\斷藥物性肝炎的診斷標準(1)給予藥劑后，大多于14周內出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn)(睪丸酮類激素例外)。(2) 初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。(3) 周圍血液內嗜酸粒細胞大于6%。(4) 有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理和臨床征象。(5) 巨噬細胞或淋巴母細胞轉化試驗陽性。(6) 各種病毒性肝炎血清標志

3、陽性。(7) 偶然再次給藥又發(fā)生肝損害。具備上述第一條，再加上其中任何兩條均可考慮為藥物性肝炎。怎樣診斷藥物性肝炎？( 1)對于肝病患者，應考慮到藥物引起的可能，因此要詳細詢問服藥史，如用藥劑量、開始用藥和停藥時間、距發(fā)病的間隔等。文獻資料表明，約有50% 70%的藥物性肝炎患者是在用藥后 2周內發(fā)病的，約有80%90%在8周內發(fā) 病。此外，還應了解職業(yè)上接觸過何種藥物或化學物質。( 2)注意有無發(fā)熱、皮膚粘膜損害、皮疹、關節(jié)痛和嗜酸粒細胞增多等過敏征象。還要注意肝臟的大小，因有些藥物可致無癥狀性肝腫大。(3)應注意與急性及慢性病毒性肝炎、梗阻性黃疸及肝硬變等相鑒別(4)肝活體組織的檢查，可見

4、門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細胞浸潤及淤 膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。(5)有人認為在肝病恢復后，做藥物皮膚過敏試驗對診斷有幫助。有人推 薦用小劑量有關藥物作激發(fā)試驗，用藥前后分別測定多種血清酶的活性，用藥后 連續(xù)多次測定均較用藥前明顯增高，可考慮藥物性肝炎。但藥物激發(fā)試驗僅有40 %60 %的陽性，有的重復給藥時間長，激發(fā)試驗還存在一定的危險性， 故不 可輕易米用。急性藥物性肝炎的診斷急性藥物性肝炎的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗、肝活 檢以及停藥后的效應作出綜合判斷。特別要注意投藥劑量、給藥途徑、療程、有 無合并用藥，服藥和出現(xiàn)肝損害的時間關系及其伴發(fā)的肝外表現(xiàn)。診斷標準1

5、.發(fā)病14周內有特殊用藥史。2 .發(fā)病初期可伴發(fā)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等癥狀。3 .有肝實質細胞受損或肝內膽汁淤積的病理和臨床征象。4 .周圍血嗜酸性粒細胞6%5 .巨噬細胞或淋巴細胞轉化試驗陽性(過敏反應型)。6 .甲戊型等肝炎病毒標志陰性(個別為無癥狀 HBsA瞅帶者基礎上發(fā)生藥 物性肝炎)。7 .偶然再次給藥可再次發(fā)生肝損傷。以上如有第1條，再加上27中任何兩條，結合臨床病理演變過程可診斷為 急性藥物性肝病。老年人藥物性肝病編輯詞條?目錄? ?老年人藥物性肝病? ?老年人藥物性肝病是由什么? ?老年人藥物性肝病有哪些表? ?老年人藥物性肝病應該做哪一? ?老年人藥物性肝病應該如何一目錄老年人藥

6、物性肝病編輯本段藥物性肝病(drug-induced hepatic disease)簡稱藥肝。是指由于藥物本身或其 代謝產(chǎn)物引起肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾 病的病人。在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有 600多種藥物可引起藥肝，主要臨床表現(xiàn)為肝細胞壞死，膽汁淤積，細胞內微脂 滴沉積或慢性肝炎，肝硬化等。老年人藥物性肝病是由什么原因引起的？編輯本段(一)發(fā)病原因能引起不同程度肝損害的藥物有數(shù)百種， 其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物如氯丙嗪、安定; 化學療法藥物如磺胺類、異煙肼、利福平，對氨基水楊酸等，抗生素：紅霉素，苯甲異惡唑青霉素 ; 抗

7、病毒藥：齊多夫定，解熱鎮(zhèn)痛藥如吲哚美辛、保泰松、對乙酰氨基酚，水楊酸等，抗癌藥如氨甲喋啶， 6- 硫嘌呤， 5-氟尿嘧啶 ; 其他如睪酮類，雌激素類，某些黃體酮避孕藥，抗甲狀腺藥，以及某些中藥如黃藥子，蒼耳子等也可造成藥物性肝損害。( 二 ) 發(fā)病機制1.發(fā)病機理(1) 藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用，此類與劑量呈正相關，潛伏期短，造成肝細胞壞死。可以預知。(2) 機體對藥物的過敏反應或藥物特異質反應生成中間代謝產(chǎn)物的過敏反應。 其過敏性肝損害又可分為“郁膽型”肝炎和“肝炎型”肝炎， 對肝臟損害程度與攝入藥量無關，潛伏期多數(shù)較長，事前不能預測。此類有遺傳傾向，可能由于遺傳性酶缺陷的結

8、果。(3) 病理 藥物性肝損害的程度差別很大，臨床病理分型如下：(1) 急性型：肝細胞型：A. 肝炎型： 輕者呈點狀或灶狀壞死， 重者呈急性亞急性重型肝炎， 見于四氯 化碳，對乙酰氨基酚，異煙肼和氟烷等藥物引起。B.脂肪肝型：肝細胞脂肪性變，同時還可以有壞死，炎癥和郁膽，見于大量 靜滴四環(huán)素門冬酰胺酶。肝內郁膽型：A. 單純郁膽型： 肝小葉中心區(qū)的肝內郁膽， 一般無肝實質細胞損害， 亦無炎 癥反應。 見睪酮的衍生物， 以甲睪酮所致的黃疸為多見， 口服避孕藥亦可出現(xiàn)黃 疸。B.郁膽伴炎癥：毛細血管，肝細胞和星狀細胞內有膽汁郁積，在小葉中心區(qū)更為顯著，伴有匯管區(qū)炎細胞浸潤及灶狀壞死。代表性藥物氯丙

9、嗪?；旌闲停?不少藥物所致的肝損害不易明確分類。 病理改變以肝實質損害為 主，有灶性中央?yún)^(qū)，甚至帶狀或大片壞死等，有時可伴有輕度郁膽。(2) 慢性型：慢性肝炎型：有些藥物可引起慢性活動性肝炎，其病理變化與自身免疫性 活動性肝炎相似，包括肝小葉周圍碎片狀壞死，匯管區(qū)和肝小葉內炎細胞浸潤， 小葉界板破壞，纖維組織增生等?？刹l(fā)亞急性重型肝炎的改變。見于異煙肌， 磺胺、氟烷、丙基硫氧咪噬。肝硬化型：氨甲喋噬、無機種劑、門冬酰胺酶等，可發(fā)生肝細胞脂肪變性， 肝纖維化或門脈性肝硬化的病理改變。慢性郁膽型：肝臟病理顯示毛細膽管內膽栓，肝細胞和星狀細胞內膽色素 沉著，小膽管增生和假小膽管形成。其他：長期口服

10、避孕藥引起肝臟結節(jié)增生性轉變， 導致良性肝腺瘤。睪酮 的衍生物可導致良性和惡性肝月中瘤。 保泰松、苯妥英鈉引起肝臟肉芽月中。有些藥 物引起肝內靜脈閉塞及肝靜脈血栓形成。老年人藥物性肝病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？編輯本段有接受藥物史。急性藥物性肝病最為常見，以肝細胞壞死為主時，臨床表現(xiàn) 酷似急性病毒性肝炎：發(fā)熱，食欲不振，乏力，惡心，黃疸和血清轉氨酶升高（正 常的230倍），ALP和白蛋白受影響較小，高膽紅素血癥和凝血酶原時間延長 與肝損嚴重程度相關。病情輕者，停藥后短期能恢復（數(shù)周至數(shù)月），重者發(fā)生暴 發(fā)性肝功能衰竭，出現(xiàn)進行性黃疸，出血傾向和肝性腦病，常發(fā)生死亡。以過敏反應為主的急性藥肝，常有發(fā)

11、熱，皮疹，黃疸，淋巴結月中大，伴血清 轉氨酶，膽紅素和ALP中度升高，藥物接觸史較短（4周以內）。以膽汁郁積為主的藥肝、有發(fā)熱、黃疸、上腹痛、瘙癢、右上腹壓痛肝大伴 血清轉氨酶輕度升高，ALP升高明顯（210倍），結合膽紅素明顯升高（34 500卜mol/L）膽鹽、脂蛋白、GGTM膽固醇升高，而線粒體抗體陰性。一般于停 藥后3月至3年恢復，少數(shù)出現(xiàn)膽管消失伴慢性進展性過程。 而膽管損傷為不可 逆，進展為肝硬化。藥物引起的慢性肝炎與自身免疫性慢性肝炎的臨床表現(xiàn)相似，輕到無癥狀， 而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭， 生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同。 血清轉 氨酶，GGT勺升高，進展型導致肝硬化伴低蛋

12、白血癥及凝血功能障礙。藥肝的診斷可根據(jù)服藥史，臨床癥狀，血液肝功能試驗，肝活檢以及停藥后 的效應作出綜合診斷。診斷藥肝前應了解：用藥史：任何一例肝病患者均必須 詢問發(fā)病前3個月內服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的 其他藥物。原來有無肝病，有無病毒性肝炎及其他原因肝病證據(jù)。 原發(fā)病是否可能累及肝臟。以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史， 除用藥外，發(fā)現(xiàn)任何 有關的過敏反應如皮疹和嗜酸性粒細胞增多對診斷藥肝十分重要。藥物過敏反應所致肝病診斷標準：服藥后 14周，出現(xiàn)肝功能障礙。 首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸等。發(fā)病初期外周血嗜酸細胞上 升（達6%Z上）。藥物敏感試驗（淋巴

13、細胞培養(yǎng)試驗,皮膚試驗）陽性。偶然 再次用藥時可再引起肝病，具或可以確診，具或者可以擬診。 在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解肝損程度。老年人藥物性肝病應該做哪些檢查？編輯本段急性過敏性肝損害時，白細胞數(shù)和嗜酸粒細胞數(shù)多增加，肝功能以血清轉氨 酶（ALT）,堿性磷酸酶（ALP）升高為本病特點。其次尚可有血清膽紅質、亮氨酸氨 基肽酶（LAP）、丫 -谷氨酰轉肽酶（GGT）、乳酸脫氫酶（LDH）、血清膽汁酸濃度升高 等。血漿白蛋白也可減少，尿三膽可呈陽性。檢活檢對某些疑難病例的確診很有意義。老年人藥物性肝病應該如何治療？編輯本段（一）治療1 .常規(guī)治療（1） 一般治療：停用致藥物性肝病或

14、有可能引起藥物性肝病的藥物，是重要 的治療。大多數(shù)患者停用有關藥物后病情可逐漸減輕或恢復。及時臥床休息，待 病情好轉后逐漸增加活動。（2）藥物治療：葡醛內酯（肝泰樂，葡萄糖醛酸內酯）：在體內解毒過程中起重要作用，許 多毒性物、藥物多與本品結合后排除，并可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解， 使肝糖原增加，脂肪貯量減少，故可用于藥物性肝病的治療。用法：口服：0.1 0.2g , 3次/d;肌肉或靜脈注射：0.10.2g , 12次/d 。硫普羅寧 （ 凱西萊 ） ：是新型代謝改善解毒劑，具有較強的防治四氯化碳、乙醇及D-氨基半乳糖所致的肝損傷，防止三酰甘油的堆積，保護肝線粒體結構， 改善其功能。用

15、法：0.10.2g/次，靜脈滴注，療程24周。谷胱苷肽（ 泰特， 阿拓莫蘭 ） 還原型谷胱苷肽， 參與體內多種重要的生化代謝反應， 抑制肝組織內過氧化物產(chǎn)生和三酰甘油堆積， 防止乙醇誘致的肝細胞變性、壞死，以及肝纖維化等損害的發(fā)生。藥理研究證實，對四氯化碳所致的肝損傷亦具有防治作用。用法：0.6g/次，12次/d,肌注或靜脈滴注。腺甘蛋氨酸（思美泰）：是蛋氨酸和三磷腺甘（ATP）在腺甘蛋氨酸酶作用下產(chǎn)生的化合物。 能有效地增強肝細胞的代謝， 促進膽汁的排泄， 有減輕肝臟膽汁淤積和肝功能恢復的作用。用法：1000m助口入5%-10%9萄糖液250ml靜滴。維生素C:為水溶性維生素，可用于治療急性

16、肝炎和神、汞、鉛、苯等慢性中毒時的肝臟損害，并可增加機體抵抗力。35g加葡萄糖或生理鹽水中靜滴。針對有關藥物給予相應的解毒劑： 如異煙肼引起的肝損害， 可用較大劑量的維生素B6靜脈滴注；應用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）劑量過大所致的肝損害，應及時靜脈滴注乙酰半胱氨酸。亦可用蛋氨酸（ 甲硫氨基酸） 治療。有過敏現(xiàn)象、黃疸較深、病情較重者，可并用適量腎上腺皮質激素治療，待病情改善后逐漸減量，可連用 23周。嚴重黃疸或肝功能衰竭的病人， 考慮血漿置換療法。 重癥病人， 有條件應做 肝移植。2. 擇優(yōu)治療（1）硫普羅寧（凱西萊）：0.10.2g , 1次/d ,靜脈滴注，療程24周。（2）谷胱甘肽（泰特）

17、：1.2g加入5%£ 10%®萄糖液250ml中靜滴，療程2 4 周。（3）以膽汁淤積為主的藥物性肝病，可給予腺甘蛋氨酸，1000mgto入5%或10%®萄糖250ml靜滴，1次/d ,療程24周。3. 康復治療 急性期需臥床休息，飲食清淡適口，營養(yǎng)豐富。待病情好轉后逐漸增加活動?；謴推诳勺鲞m宜的體育鍛煉，如太極拳、氣功等。（ 二） 預后對藥物性肝損傷發(fā)延誤及時治療，病死率可高達10%左右。如能及時診治，一般預后良好。藥物性肝病病理及診治的研究進展支杰華 朱萱藥物性肝病臨床表現(xiàn)和程度變化很大。一般分為急性和慢性兩大類。醫(yī)學科學國際組織委員會將肝功能異常持續(xù)時間不超

18、過3 個月者。為急性肝損傷。而我國以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內的肝損傷為急性。 發(fā)病兩次以上或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。 急性藥物性肝病包括急性肝炎、肝內膽汁淤積、急性脂肪肝和混合病變等。慢性藥物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝內膽汁淤積、肝血管病變、肝良性腫瘤和惡性腫瘤。一、急性藥物性肝損害（ 一 ） 肝細胞毒損害1、肝炎很多藥物可引起肝實質細胞的變性和壞死，以異煙肼、氟烷最受重視，造成肝炎的潛伏期分別為13個月（或以上）、813天。不同藥物引起的病理改變有差異。輕癥僅呈點狀壞死或灶性壞死，重癥有帶狀或大塊狀壞死伴有網(wǎng)狀支架塌陷。如氟烷可引起小葉中心壞死。異煙肼、甲基多巴引起

19、急性彌漫性肝炎，氨甲喋呤、門冬酰胺酶可引起肝細胞變性，壞死，合并肝細胞脂肪變性。臨床表現(xiàn)類似一般病毒性肝炎，黃疸出現(xiàn)前l(fā)2天有乏力、納差、上腹不適、惡心，但病程中無發(fā)熱，肝臟月中大有壓痛。血清AI T、AST明顯增高，凝血酶原時間延長。嚴重者可呈肝衰竭表現(xiàn)，可并發(fā)肝性腦病而死亡。輕癥病例表現(xiàn)為無黃疸型肝炎，癥狀多輕微。2、脂肪肝常見者系由于大劑量靜滴四環(huán)素，男女均可發(fā)生，但多見于妊娠期腎盂腎炎的婦女。四環(huán)索引起脂肪肝的病理為微泡性（ 脂肪小滴 ） ，氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝為巨泡性（ 脂肪大滴 ） 。脂肪肝的發(fā)生機理可能是由于藥物抑制肝內蛋白質的合成， 使極低密度脂蛋白減少。 肝臟分泌甘

20、油三酯受阻臨床上有乏力、肝區(qū)下墜感或隱痛，可伴有肝月中大，質軟，血清ALT輕度升高。生化檢查無特殊意義。肝穿刺活檢有助鑒別。（ 二） 急性肝內淤膽單純性淤膽臨床表現(xiàn)為瘙癢，其它全身癥狀輕微，膽堿酯酶及膽固醇呈中度升高，病理見肝細胞、毛細膽管內膽汁潴留，但炎癥及壞死罕見，多因口服避孕藥引起。小膽管炎性淤膽臨床表現(xiàn)與肝外阻塞性淤膽表現(xiàn)相似。 黃疸和瘙癢為其主要特征， 可有上腹疼痛、 大便灰白、 小便色深。生化檢查顯示膽堿酯酶、膽固醇顯著升高，而轉氨酶升高不明顯。病理見明顯的膽汁淤積、肝細胞壞死、匯管區(qū)及小葉內白細胞浸潤。氯丙嗪、丙酸酯紅霉索為常見致病藥物。（ 三 ） 混合性肝損害有許多藥物引起的肝

21、損害不易歸類，病理上兼有肝實質損害和膽汁淤積的兩種病理改變，因此稱為混合性。國際醫(yī)學科學組織委員會將急性肝損害分為 3 組：當丙氨酸氨基轉移酶正常上限2倍或ALT/堿性磷酸酶5時，為急性肝細胞型；當 ALP江常上限2倍或ALT/ALP2為膽汁 淤積型；當 和ALT均升高，/ALP在25之間為混合型。二、慢性藥物性肝?。?一 ） 慢性肝炎潛伏期較長，6 個月到 2 年，起病緩慢，多在長期用藥的情況下發(fā)生。輕者僅有非特異癥狀。重者可出現(xiàn)門脈高壓、肝功能不全的表現(xiàn)。酚丁、呋喃妥因所致時出現(xiàn)類似自身免疫性肝炎的組織學改變，異煙肼、氟烷所致時則類似慢性病毒性肝炎的改變，阿司匹林可致非特異性灶狀壞死。最終

22、均可發(fā)展至肝纖維化或肝硬化。（二）慢性淤膽性肝損害臨床上有長期黃疸的表現(xiàn)。肝、脾月中大。肝功能異常，ALP和膽固醇明顯升高，結合性膽紅素增高。具有多環(huán)芳香結構的藥物。如氯丙嗪、卡馬西平等可引起小膽管破壞，嚴重者出現(xiàn)膽管消失綜合征。（ 三 ） 慢性脂肪肝長期應用生長激素、腎上腺皮質激素等可引起像長期飲酒所致的酒精 I 生脂肪肝樣的病理改變和臨床表現(xiàn)。（ 四 ） 、肝血管病變藥物可損傷肝臟任何一級血管，最明顯的是肝靜脈閉塞癥。組織學以終末肝靜脈支的纖維性閉塞和靜脈流出路閉塞為特征。 6 一巰鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征。（ 五 ） 肝硬化 以上任何一型肝損害長期持續(xù)發(fā)展

23、均可演變?yōu)閴乃栏斡不⒅拘愿斡不?、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化三、藥物性肝損害的診斷要準確診斷藥物性肝病，首先應提高認識，尤其是對不明原因的肝病，應想到藥物性肝病的可能。藥物性肝病在診斷上主要依據(jù)用藥史，發(fā)病的時間過程和臨床表現(xiàn)并排除其它因素。用藥史指發(fā)病前3 個月內服用過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其它藥物。詳細詢問非處方藥、中草藥及保健藥應用情況。藥物性肝損害的特點是可疑藥物從給藥到發(fā)病多數(shù)在1周到3個月；停止藥物治療后肝臟功能很快好轉，常常數(shù)周內可完全恢復正常。如果停藥后臨床表現(xiàn)在幾天內消失而轉氨酶在一周內下降超過50%以上.則對診斷非常有意義；再次給藥致肝損害是診斷

24、藥物性肝病的“金標準”，但不可故意重新給予可疑損肝藥 重新給一次藥有時會引起暴發(fā)性肝炎。臨床診斷藥物性肝病的依據(jù)：大于50歲，服用許多藥物，出現(xiàn)自身抗體，血液藥物分析陽性， 肝活檢有藥物沉積及肝損害證據(jù)。 并需要排除其它能夠解釋肝損傷的病因， 如急性病毒性肝炎、心功能不全、膽道梗阻和感染、自身免疫性肝炎等，年青患者應排除Wilsons 病。在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解肝損害程度。細胞色素P450抗體的出現(xiàn)有助于藥物性肝病的診斷。然而在目前，檢測這些抗體還較困難 。 1 997 年 Maria 等在 Hepatology 雜志上發(fā)表了新的診斷標準見附表。（略） 四、治療（ 一 ） 停用致病藥物一旦明確診斷，立即停用有關藥物。絕大多數(shù)病人停藥后可以很快恢復，但也有一些藥物， 如苯妥英鈉停藥后幾周內病情仍可繼續(xù)加重并需要數(shù)月的時間才能康復。 但是如果某些患者的藥物是不能停用的， 甚至不能改用其他藥物， 這時往往需要權衡基礎疾病和藥物性肝病對患者的影響，通過減少藥物劑量或改變藥物的用法等達到目的。（ 二 ） 早期清除和排泄體內藥物服藥 6 小時內可通過洗胃 導瀉