中藥防治心肌肥大的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

1、中藥防治心肌肥大的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展    【關(guān)鍵詞】  中藥；,心肌肥大；,實(shí)驗(yàn)研究摘要:心肌肥大是慢性心力衰竭的重要病理特征，嚴(yán)重危害患者健康、降低生活質(zhì)量。近年來中藥防治心肌肥大受到極大的關(guān)注，現(xiàn)搜集國內(nèi)近10年中藥防治心肌肥大的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，綜述中藥防治心肌肥大的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展。為中藥防治心肌肥大提供有益的參考。關(guān)鍵詞：中藥；   心肌肥大；   實(shí)驗(yàn)研究The Advance on the Experimental Studies of Myocardial Hypertrophy Treated by

2、 Materia MedicaAbstract:Myocardial hypertrophy is an important pathological character of congestive heart failure. Myocardial hypertrophy badly harms the patients#39; health and lowers their life quality. Recently, the material medical#39; s effects on myocardial hypertrophy have obtained great atte

3、ntion. The paper collected 10 year#39;s literatures about the experimental studies of myocardial hypertrophy prevented and treated by materia medica in China to summarize the advance on this field and provide instructive reference.Key words:Materia medical;   Myocardial hypertrophy; &

4、#160; Experimental study      心肌肥大是以心肌細(xì)胞體積增加、蛋白質(zhì)含量增多及細(xì)胞間質(zhì)增生為主要特征的，是心臟對(duì)長期負(fù)荷過重及神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活的一種慢性代償性反應(yīng)，是慢性心力衰竭的重要病理特征；心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、容易疲勞和體液潴留。心力衰竭一旦發(fā)生，通常就會(huì)不斷發(fā)展，心臟的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)不斷地惡化，盡管這種發(fā)展常常是隱性的1。心肌肥大即使在早期也是一種有害的反應(yīng)2。有較高的發(fā)病率和病死率35。神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活最初是心力衰竭的一種代償適應(yīng)性機(jī)制，目的是恢復(fù)心排血量6。但神經(jīng)系統(tǒng)的持

5、續(xù)激活可引起心臟和血管內(nèi)靶器官的繼發(fā)性損害，加速不利的心肌重塑過程，使心功能不斷惡化710。神經(jīng)激素系統(tǒng)目前研究最多的是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。其他系統(tǒng)，包括旁分泌的內(nèi)皮素/NO系統(tǒng)、細(xì)胞免疫系統(tǒng)（各種細(xì)胞因子，特別是腫瘤壞死因子-）、血管加壓素和心房鈉尿肽等的持續(xù)激活，在心力衰竭的病理生理過程中也可能起重要作用。神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活的種種作用可能受控于那些調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生長和死亡（包括凋亡）的基因通道的改變1。目前用來解釋心力衰竭之所以進(jìn)行性發(fā)展的假說主要是“神經(jīng)激素模型”，即各種神經(jīng)激素機(jī)制的長期持續(xù)激活，直接損害心臟和血管中的靶器官，導(dǎo)致心功能不斷惡化。慢性心力衰竭患者長

6、期藥物治療的基本方案由ACE抑制劑、-受體阻制劑、利尿劑和洋地黃四類藥組成1。而血管緊張素受體拮抗劑作為治療心力衰竭的二線藥物的地位也已經(jīng)確立11。其他的抗心衰藥物還在評(píng)價(jià)之中。心肌肥大及其引起的心力衰竭可伴有血流動(dòng)力學(xué)的改變，人們發(fā)現(xiàn)心衰患者伴有心排血量的降低和周圍血管的過度收縮，因此，20世紀(jì)70年代末期，曾強(qiáng)調(diào)用正性肌力藥物和血管擴(kuò)張劑來增強(qiáng)心肌收縮力和降低心臟的前后負(fù)荷，從而提高心排血量12，然而，這些治療措施雖然可以暫時(shí)減輕患者的癥狀，卻不能阻止心肌肥大及心力衰竭的進(jìn)展，也不能延長中、重度心衰患者的壽命12，13，我國早期科研工作者也隨之走了彎路，在防治心肌肥大、心衰的中藥研究中著力

7、于發(fā)掘具有強(qiáng)心苷類正性肌力作用的藥物和有效成分，但隨著近年局部與循環(huán)內(nèi)分泌因素可能較血流動(dòng)力學(xué)因素對(duì)心衰的惡化起更大作用理論的形成，不少中藥研究者開始注意研究具有抑制神經(jīng)激素過度激活作用的中藥及活性成分；因此具有增強(qiáng)     心肌收縮力等血流動(dòng)力學(xué)作用已經(jīng)不能作為其可防治心肌肥大的基本的、重要的證據(jù)?，F(xiàn)將近10年來國內(nèi)報(bào)道的中藥治療心肌肥大的實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。1   心臟指數(shù)及心臟組織學(xué)心肌肥大可引起心臟重量的增加，同時(shí)心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生促使膠原過度合成14，從而造成心室結(jié)構(gòu)改變、心肌僵硬度增加及順應(yīng)性下降。對(duì)心臟指數(shù)及心臟組織學(xué)

8、的影響是考察藥物是否具有防治心肌肥大作用的主要依據(jù)。已經(jīng)有報(bào)道證明某些中藥或中藥單體具有降低心肌肥大動(dòng)物心臟指數(shù)及膠原含量的作用。丹參可以使自發(fā)性高血壓大鼠的左心室重量指數(shù)（LVMI）、心肌細(xì)胞的直徑、面積、心肌組織膠原體積比例（CVF）、血管周圍膠原面積和管腔面積比例（PVCA）顯著降低15，顯著降低左室、型膠原16；丹參素能抑制血管緊張素（Ang)引起的離體培養(yǎng)心肌細(xì)胞總蛋白含量及直徑的增加，對(duì)Ang引起的心臟成纖維細(xì)胞的增殖也有抑制作用，其效果與Ang受體1阻滯劑氯沙坦相似17。黃芪可降低大鼠心肌梗塞后非梗塞區(qū)左室心肌型及型膠原蛋白的比值18；能使冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致左室重構(gòu)兔的左室重量和全

9、心重量降低，室間隔厚度降低，使薄的梗塞區(qū)增厚19，20；而黃芪注射液可降低左心室重量指數(shù)（左心室重量/體重）；有減小左心室心肌細(xì)胞橫切面積和降低左心室肌總蛋白含量的作用趨勢(shì)，但與模型組比較無顯著性差異21。槲皮素明顯降低主動(dòng)脈縮窄所致心肌肥厚大鼠心臟和左心室重量22；粉防己堿能明顯降低三種高血壓模型（自發(fā)性高血壓型、高腎素型、低腎素型）所形成的心肌血管重塑的心臟、血管重量及膠原含量23；能明顯降低腎血管性高血壓致左心室肥厚大鼠的心肌膠原含量24；白花前胡提取液能劑量相關(guān)性降低腹主動(dòng)脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的心臟系數(shù)25；燈盞花能減輕自發(fā)性高血壓大鼠左心室肥厚程度，明顯改善心肌細(xì)胞肥大、變性，降

10、低膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）26改善心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)27；川芎嗪能明顯減輕腹主動(dòng)脈縮窄所致的大鼠心肌纖維化程度，顯著減輕心肌血管周圍纖維化（PVCA），明顯降低心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）28，還能有效地抑制體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的膠原合成和增殖，并能對(duì)抗去甲腎上腺素對(duì)成纖維細(xì)胞的膠原合成與細(xì)胞增殖的刺激作用29，川芎嗪還能抑制Ang引起的培養(yǎng)心肌細(xì)胞總蛋白含量及直徑的增加，對(duì)Ang引起的心臟纖維細(xì)胞的增殖也有抑制作用，其效果與Ang受體1阻滯劑氯沙坦相似30。知母能拮抗異丙腎上腺素致心肌肥大小鼠的心重指數(shù)31，還可改善腎性高血壓大鼠的心室重構(gòu)32。三七總皂苷能顯著降低腹主動(dòng)脈縮窄所致心肌肥大大鼠的全心

11、重量（HW）、左心室重量（LVW）、左心室重量指數(shù)（LVMI）、心肌細(xì)胞直徑（MD）33。西紅花酸能顯著降低腹主動(dòng)脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的心肌組織膠原的含量34。水杉總黃酮?jiǎng)┝恳蕾囆缘販p輕容量超負(fù)荷所致的心肌肥大大鼠的心臟重量35；蕎麥花總黃酮或蕎麥葉總黃酮能明顯減輕異丙腎上腺素所致心肌肥厚大鼠的心臟重量，縮短心肌纖維直徑36，37；黃連素能明顯降低L-甲狀腺素（L-Thy）所誘發(fā)的心肌肥厚大鼠的心肌肥厚指數(shù)38；牛磺酸能抑制擴(kuò)張型心肌病大鼠心室內(nèi)徑增大、游離壁變薄、左心室收縮功能下降；抑制心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維的增生39，能顯著降低腎性高血壓大鼠左心室重量指數(shù)、心肌膠原含量、心肌纖維直徑4

12、0；并能能明顯抑制體外培養(yǎng)心肌成纖維細(xì)胞的增殖及膠原的合成，/型膠原比值明顯下降41。刺五加葉皂苷能明顯降低左心室容積（LVV）、左心室長軸（LVLA）長度、左心室短軸（LVSA）長度、左心室絕對(duì)重量（LVAW）、左心室相對(duì)重量（LVRW）42。前胡香豆素活性組分可明顯降低腎血管性高血壓左心室肥厚大鼠的心肌膠原含量43。鉤藤能降低自發(fā)性高血壓大鼠左室重/體重（LVW/BW），使心肌超微結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常44，苦參堿能抑制醛固酮（Ald）誘導(dǎo)的纖維化離體大鼠心肌成纖維細(xì)胞的增殖，使G0-G1期細(xì)胞數(shù)量增加，S期、G2-M1期明顯減少45，還有劑量依賴性地抑制Ang誘導(dǎo)的離體心肌成纖維細(xì)胞的增殖，可

13、使心肌成纖維細(xì)胞的S期細(xì)胞百分率下降，G0/G1期百分率上升46；同時(shí)苦參堿可濃度依賴性抑制Ang所誘導(dǎo)的新生大鼠心肌膠原的合成47。2   醛固酮拮抗和血管緊張素拮抗作用神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活最初是心肌肥大、心力衰竭時(shí)的一種代償機(jī)制，目的是恢復(fù)心排血量48。但是神經(jīng)激素系統(tǒng)的持續(xù)激活可引起心臟和血管內(nèi)靶器官的繼發(fā)性損     害，加速不利的心肌肥大過程，使心功能不斷惡化12。目前對(duì)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的研究最多。心肌肥大、心衰使心臟工作能力下降并引起腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活49，引起或加重心臟結(jié)構(gòu)的改變和心肌功能的進(jìn)行性惡化。丹

14、參能降低異丙腎上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠心臟、腎臟中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的含量，從而降低血管緊張的生成50，能顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠左心室醛固酮（ALD）含量16。黃芪能使冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致左室重構(gòu)兔的心肌Ang含量明顯下降20。水杉總黃酮可降低容量超負(fù)荷所致的心肌肥大大鼠的心室肌Ang活性51。蕎麥花總黃酮或蕎麥葉總黃酮能明顯降低異丙腎上腺素所致心肌肥厚大鼠的Ang的升高36，37。牛磺酸能顯著降低腎性高血壓大鼠血漿及心肌Ang、Ald含量40。刺五加葉皂苷能明顯降低急性心肌梗塞致心室重構(gòu)大鼠心肌血管緊張素（Ang）含量42。除神經(jīng)激素系統(tǒng)之外，其他系統(tǒng)，包括內(nèi)皮素/NO系統(tǒng)、細(xì)胞免疫系統(tǒng)（

15、各種細(xì)胞因子，特別是腫瘤壞死因子）/血管加壓素和心房利鈉肽等的持續(xù)激活，在心肌肥大、心力衰竭的病理生理過程中也可能起重要作用。有研究認(rèn)為丹參可使自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）左室心肌腫瘤壞死因子（TNF-）下調(diào)；還能降低異丙腎上腺素皮下注射致心肌肥厚小鼠血清中的NO含量顯著增高50。3   心肌肥大的細(xì)胞凋亡及相關(guān)蛋白、基因表達(dá)心肌肥大時(shí)心肌細(xì)胞凋亡增加，而心肌細(xì)胞的凋亡可引起心肌細(xì)胞的喪失和功能的惡化52，53。心肌肥大時(shí)某些蛋白、基因的表達(dá)增強(qiáng)或降低，通過阻斷凋亡或調(diào)控心肌肥大相關(guān)蛋白、基因的表達(dá)是治療心肌肥大的有效途徑。丹參酮A能顯著降低雄性自發(fā)性高血壓大鼠心肌醛固酮合成

16、相關(guān)基因CYP11B1及CYP11B2的mRNA的表達(dá)水平54；丹參能降低自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，顯著增加BCL-2蛋白陽性表達(dá)指數(shù)，心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)與BCL-2蛋白陽性表達(dá)指數(shù)呈明顯的負(fù)相關(guān)性55。丹參酮A能抑制血管緊張素（Ang）誘導(dǎo)培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞的凋亡率56，抑制心肌細(xì)胞原癌基因c-fos mRNA的表達(dá)，其效果與Ang受體阻滯劑纈沙坦相似57。川芎嗪不能逆轉(zhuǎn)腹主動(dòng)脈縮窄所致心肌肥大大鼠心肌凋亡，但有減緩心肌凋亡發(fā)生的趨勢(shì)，從而具有一定心臟保護(hù)作用58。水杉總黃酮可抑制心室肌RNA和蛋白質(zhì)合成，并抑制心室c-fos蛋白表達(dá)35。牛磺酸能抑制擴(kuò)張型心肌病大鼠左心室肌

17、組織轉(zhuǎn)化生長因子-1（TGF-1）表達(dá)水平39。鉤藤能使自發(fā)性高血壓大鼠左室心肌組織原癌基因c-fos表達(dá)明顯降低44?？鄥A能降低型膠原和TGF-1基因mRNA表達(dá)；提高M(jìn)MP13基因mRNA表達(dá)，而發(fā)揮有效的抗心肌纖維化作用47。4   血流動(dòng)力學(xué)雖然血流動(dòng)力學(xué)已不作為心肌肥大的藥物研究的主要考察指標(biāo)，但仍然具有一定的有益啟示，畢竟心肌肥大、心衰具有血流動(dòng)力學(xué)的改變。以下中藥是在證明了其具有降低心肌肥大動(dòng)物心臟指數(shù)、膠原含量的同時(shí)又具有的對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。丹參對(duì)自發(fā)性高血壓左室肥厚大鼠的收縮壓沒有明顯影響15，但可改善血液流變學(xué)指標(biāo)59，黃芪可明顯升高大鼠心肌梗塞后+

18、dp/dtmax及-dtmax水平19，黃芪注射液無顯著降低動(dòng)物血壓的作用；但可增強(qiáng)心衰動(dòng)物的心臟收縮功能，使收縮速度加快、收縮時(shí)間縮短，對(duì)心臟舒張功能無明顯改善21；粉防己堿明顯改善心臟血流動(dòng)力學(xué)，特別改善心舒張功能23；在工作心臟研究中發(fā)現(xiàn)其能改善肥厚心室的收縮（主動(dòng)脈壓AP，左室收縮壓LVSP，左心室內(nèi)壓最大上升速率+dp/dtmax）舒張（左心室內(nèi)壓最大下降速率-dp/dtmax，左室舒張末期壓LVEDP，等容舒張心室內(nèi)壓下降時(shí)間常數(shù)T值）性能，尤以舒張性能改善明顯，并恢復(fù)心輸出量（CO）和冠脈流量（CF）60。白花前胡提取液能劑量相關(guān)性降低腹主動(dòng)脈縮窄所致的心肌肥大大鼠的血壓25；牛

19、磺酸能抑制擴(kuò)張型心肌病大鼠左心室收縮功能的下降39。刺五加葉皂苷能明顯升高急性心肌梗塞心室重構(gòu)大鼠左心室內(nèi)壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax）及其校正值（±dp/dtmax/LVSP），降低左心室舒張末壓（LVEDP），但對(duì)心率（HR）、左心室收縮壓（LVSP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）均無明顯影響42。前胡香豆素活性組分可升高腎血管性高血壓左心室肥厚大鼠左心室內(nèi)壓最大上升和下降速率（±dp/     dtmax），降低左心室舒張末壓（LVEDP），左室壓力容積曲線均向右下移位；可見前胡香豆素組分可改善左心室肥厚大鼠心臟舒

20、張功能，提高心肌順應(yīng)性43。鉤藤能使自發(fā)性高血壓大鼠尾動(dòng)脈血壓（SBP）明顯降低44。5   討論心臟長期負(fù)荷過重及神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活是引起心肌肥大的主要原因。長期心肌肥大最終將導(dǎo)致慢性心力衰竭。而慢性心力衰竭的發(fā)病率、病死率以及伴隨而來的致殘、致死危險(xiǎn)性也正在不斷增高7，61，62；慢性心力衰竭目前的長期藥物治療的基本方案由利尿劑、洋地黃、ACE抑制劑和-受體阻制劑四類藥組成63，但這些藥物都有較多的不良反應(yīng)。相比之下，中藥在這4個(gè)方面的研究明顯不足。中藥及其有效成分治療心肌肥大因其較低的副作用正日益受到世人的關(guān)注，但國內(nèi)至今為止還未開出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗心肌肥大、治

21、療心衰的類中藥新藥。本文收集了過去近10年間中藥及中藥單體治療心肌肥大的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，其考察的指標(biāo)主要涉及以下方面：心臟形態(tài)學(xué)參數(shù)、心肌細(xì)胞的微觀形態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、心肌細(xì)胞凋亡及心肌肥大相關(guān)蛋白、基因表達(dá)等。但我們注意到，過去10年報(bào)道的具有治療心肌肥大的中藥及單體并不多，研究的廣度及深度有待加強(qiáng)，對(duì)治療的心肌肥大機(jī)制的研究并不深入，現(xiàn)在心肌肥大模型較多，主要有以下模型：結(jié)扎冠狀動(dòng)脈導(dǎo)致的心肌肥厚模型、壓力超負(fù)荷性左室肥大模型、容量超負(fù)荷性心肌肥厚模型、腎性高血壓致心肌肥厚模型、兒茶酚胺誘導(dǎo)的心肌肥大模型、持續(xù)抑制一氧化氮合酶誘導(dǎo)心肌肥大模型、野百合堿誘導(dǎo)的右心室肥厚、慢性低氧

22、誘導(dǎo)的右心室肥厚64，某些神經(jīng)內(nèi)分泌激素（如血管緊張素、醛固酮、內(nèi)皮素）誘導(dǎo)的離體心肌細(xì)胞的肥大等。目前的研究所采用的模型以壓力超負(fù)荷性左室肥厚模型居多，其他模型較少。另外中藥的配伍常能產(chǎn)生協(xié)同作用，對(duì)于不同機(jī)制的具有防治心肌肥大、心衰的中藥或中藥單體的配伍的抗心肌肥大的規(guī)律及機(jī)制的研究幾乎沒有，使我們的研究少了中醫(yī)特色。中醫(yī)藥是一個(gè)寶庫，防治心肌肥大的中藥等待我們?nèi)グl(fā)掘，對(duì)中藥治療心肌肥大的實(shí)驗(yàn)還有待深入、全面，特別是要加強(qiáng)對(duì)中藥治療心肌肥大作用機(jī)理的研究及配伍規(guī)律的研究，以獲得中藥治療心肌肥大全面的、規(guī)律性的認(rèn)識(shí)。論文出處(作者):參考文獻(xiàn)：1   Packer M,

23、Cohn JN, Abraham WT, et al, Conesnsus recommendation for the management of chronic heart faolure .AmJ.Cardiol,1999,83(2A):138.2   Katz AM.The hypetyophic respones:Programmed cell death. In. Katz AM ED:heart failue. Pathophysiology, molecular biology, ane clinical management.MBaltimoe MD:li

24、ppincott Williams, 2000:173226.3   Packer M, C ohn JN, Abraham WT, et al, Consensus recommendation for the managem ent of chronic heart faolure .MAm J Cardiol,1999,83(2A):138.4   MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic:Metoprolol CR/XL Randomized Intervention

25、Trial in Congestive Heat Failure(MERIT-HF). lancet,1999,353(9169):20012007.5   Lenfant C. Report of the Task Force on Research in Heart Failure J.Criculation,1994,90(3):11181123.6   Kono T, Sabbah HN, Rosman H,et al. Left ventricular shape is the primary de    

26、; terminant of fumctional mitral regurgitation in heart failure.JAm coll Cardiol,1992,20:15941598.7   Ross J Jr.Afterload mismatch in aortic and mitra valve disease:implications for surgical therapy.J.Am Coll cCardiol, 1985,5:811420.8   MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol

27、CR/XL in chronic: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heat Failure (MERIT-HF). Lancet,1999,353(9169):20012007.9   Colucci W, Braunwald E.Pathophysiology of heart failure. In: Braumwald E. Heart disease. Philadephia: WB Sauders,1997.394420.10   Mann DL. Me

28、chanisms and models in heat failure. Circulation, 1999,100(9):9991008.11   Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial .Lancet,2003,262(9386):777781.12   De Keulenaer GW, Br

29、utsaert DL. Pathogenesis of heart failure: Changing conceptual paradigms. Acta Cardiol, 1998,53(3):131141.13   Mann DL. Mechanisms and models in heart failure. Circulation,1999,100(9):9991008.14   Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrtophy and cardiac interstitium: fibrosis a

30、nd the rennin-angiotensinaldosterone system.Circulation,1991,83:18491865.15   孫聯(lián)平，鄭   智.丹參對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠左室肥厚及心肌腫瘤壞死因子表達(dá)影響J.高血壓雜志，2004，12（3）：238241.18   羅心平，施海明，曾治宇，等.黃芪對(duì)大鼠心肌梗塞后左室功能及膠原改建的影響J.中國病理生理雜志，1999，15（7）：639643.19   侯云生，何國祥，何振山，等.黃芪對(duì)實(shí)驗(yàn)性急性心肌梗塞后心室重構(gòu)的影響J.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合

31、雜志，1999，8（12）：19401941.20   侯云生，何國祥，何振山，等.黃芪對(duì)急性心肌梗死后左室重構(gòu)的治療作用J.心臟雜志，2000，12（4）：270272.21   洪 &n     bsp; 纓，許少珍，曾德源，等.黃芪注射液對(duì)慢性心衰大鼠心肌肥厚的逆轉(zhuǎn)作用J.中成藥，2002，24（7）：525529.22   秦泰春，顧振綸，劉世增.槲皮素對(duì)異丙腎上腺素所致大鼠心肌肥厚的影響J.中國藥理學(xué)通報(bào)，1999，15（4）：329332.23  

32、; RAO Man-Ren. Effects of tetrandrine on cardiac and vascular remodeling.J.Acta Pharmacol Sin,2002，23(12):10751085.24   陸澤安，李慶平，饒曼人，等.粉防已堿對(duì)高血壓心肌肥厚大鼠心肌膠原含量和肌球蛋白ATP酶活性影響J.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2001，15（2）121124.25   涂   欣，王晉明，涂   乾，等.白花前胡提取物對(duì)腹主動(dòng)脈縮窄大鼠心室重構(gòu)及Bc12、Bax蛋白表達(dá)影響J.中國

33、臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9（4）394398.26   周建中，雷   寒，陳運(yùn)貞，等.燈盞花對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心室重構(gòu)的藥物干預(yù)研究J.中藥雜志，2002，115（3）：375377.27   李法琦，陳運(yùn)貞.燈盞花素對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肌細(xì)胞凋亡和心室重塑的影響J.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，27（4）：400416.28   任海玲，江時(shí)森，謝渡江，等.中藥川芎嗪對(duì)慢性壓力超負(fù)荷大鼠心肌纖維化的干預(yù)作用J.中國臨床康復(fù)，2003，7（12）：17481749.29   宋德明，蘇&#

34、160;  海，吳美華，等.川芎嗪、丹參對(duì)心肌成纖維細(xì)胞膠原合成和細(xì)胞增殖的影響J.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18（7）：423425.30   郭自強(qiáng)，牛福玲，朱陵群，等.川芎嗪對(duì)血管緊張素致心肌肥大的影響J.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，24（3）：3234.31   胡宇馳，侯家玉.黃芪對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性心肌肥厚及應(yīng)激反應(yīng)能力的影響J.中國中藥雜志，2003，28（4）：369374.32   胡宇馳，侯家玉.知母合黃芪改善腎性高血壓大鼠心功能的研究J.中國中藥雜志，2002，27（11）：858861.33 

35、  周   燕，莫   寧，田   磊.三七總皂苷對(duì)大鼠壓力超負(fù)荷性心肌肥大的影響J.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)遠(yuǎn)學(xué)報(bào)，2003，16（4）：204205.34   沈祥春，錢之玉.西紅花酸對(duì)壓力超負(fù)荷所致大鼠心肌肥厚的影響J.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2004，39（3）：172175.35   劉維莞，楊曉茹，屠治本，等.水杉總黃酮抗實(shí)驗(yàn)性心肌肥厚及抑制心室c-Fos蛋白表達(dá)的作用J.中草藥，2001，32(4):329332.36   韓淑英，馬新超，王志路，等.蕎麥葉總黃酮對(duì)異丙腎上腺素

36、誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚的影響J.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25（14）：13381340.37   韓淑英，馬新超，王志路，等.蕎麥葉總黃酮對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚的影響J.華西藥學(xué)雜志，2004，19（1）：1113.38   楊   靜，周祖玉，徐建國.黃連素對(duì)L-甲狀腺素誘發(fā)大鼠心肌肥厚的保護(hù)作用J.四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，35（2）：223225.39   黃榮杰，劉唐威，龐玉生.?；撬釋?duì)擴(kuò)張心肌病大鼠左心室肌轉(zhuǎn)化生長因子1表達(dá)的影響J.現(xiàn)代診斷與治療，2004，15（2）：8385.40

37、60;  鄭   敏，吳基良，李立中，等.?；撬釋?duì)腎性高血壓大鼠血漿及心肌血管緊張素、醛固酮的影響J.中國心管雜志，2003，     8（5）：313315.41   孫   凌，楊吉成，袁志昌，等.牛碘酸抑制新生大鼠心肌重塑的體外研究J.江蘇醫(yī)藥，2004，30（2）：8183.42   劉   冷，睢大員，曲紹春，等.刺五加葉皂苷對(duì)急性心肌梗塞大鼠心室重構(gòu)的作用J.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，30（1）：6670.43 &#

38、160; 饒曼人，孫   蘭，張曉文.前胡香豆素組分對(duì)心臟肥厚大鼠心臟血流動(dòng)力學(xué)、心肌順應(yīng)性及膠原含量的影響J.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2002，16（4）：265269.44   劉建斌，任江華.鉤藤對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肌重構(gòu)及原癌基因C-fos表達(dá)的影響J.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2000，6（5）：4043.45   胡迎春，歐陽靜萍，李艷琴，等.苦參堿對(duì)醛固酮誘導(dǎo)大鼠心肌成纖維細(xì)胞細(xì)胞周期和增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的影響J.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，25（3）：224227.46   周艷芳，歐陽靜萍，周成

39、慧，等.苦參堿對(duì)心肌成纖維細(xì)胞細(xì)胞周期的影響及其機(jī)制J.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，25（3）：235261.47   吳   珂，歐陽靜萍，王保華，等.苦參堿對(duì)血管緊張素誘導(dǎo)新生大鼠心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的影響J.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2003，24（3）：235237.48   Baig Mk, Mahon N, Mckenna WJ,et al. The pathophysiology of advanced heart failure J.Am Heart J, 1998,1998,135(6,part2):21

40、6230.49   Francis GS, Cohn JN, Johnson G,et al. Plasma norepinephrine, plasma rennin activity, and congestive heart failure. Relations to survival and the effects of therapy in V-HeFT. Circulation, 1993,87(suppl):140148.50   李   明，張   軍，陳   燕，等.丹參抑制異丙腎上腺素引起的小鼠心肌肥厚和纖維化及其作用機(jī)制J.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003；34（6）：565568.51   楊曉茹，劉惟莞，石明健，等.水杉總黃酮抗實(shí)驗(yàn)性心肌肥厚作用的研究J.中國藥理學(xué)通報(bào)，2000，16（1）：8789.52   Sabbah HN, Sharov VG. Apoptosis in heart failure. Prog Cardiovasc Dis, 1998,40(6):549562.53   rula J, Hajja