剖析結(jié)直腸癌化療中五個常見問題

1、剖析結(jié)直腸癌化療中五個常見問題2010-03-30 02:41 稿源： 醫(yī)師報 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 王金萬    結(jié)直腸癌發(fā)病率約占所有腫瘤的10%15%，占西方國家癌癥死亡的第二位，在我國居第五位。近年來，化療逐漸成為結(jié)直腸癌綜合治療中的重要組成部分，以及防治遠處轉(zhuǎn)移的主要手段。    大腸癌的化療已有諸多規(guī)范可循，但實際臨床工作中尚有一些具體問題值得進一步強調(diào)或思考。本文探討了實際臨床工作中經(jīng)常遇到的五個問題。1  低劑量和高劑量亞葉酸鈣（LV）聯(lián)合氟脲嘧啶（5-FU）的療效有無差異？高劑量是否一定比低劑量好？

2、60;   LV作為生化調(diào)節(jié)劑能增強5-FU的抗腫瘤作用，自上世紀(jì)80年代中期開始應(yīng)用于臨床。無論是高劑量還是低劑量聯(lián)合5-FU均較5-FU單藥提高有效率，并延長患者總生存。Mayo和De Gramont兩個經(jīng)典的方案中LV采用了不同的劑量: 分別為20 mg/m2（低劑量LD-LV）和200 mg/m2（高劑量HD-LV）。在一些早年的5-FU每周方案的臨床研究中，LV的劑量高達500 mg/m2。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    一些臨床前研究表明，LV達到較高的濃度（20 umol/L）時才能發(fā)揮其對5-FU的最佳生化調(diào)節(jié)作用，但也有一些不同的研究結(jié)果

3、顯示，當(dāng)LV的濃度達到1 umol/L后，進一步提高濃度并不能增強其對5-FU的調(diào)節(jié)作用。雖然LV的最適臨床劑量目前仍未確定，但隨機對照的臨床試驗結(jié)果表明，5-FU單藥化療時采用HD-LV的療效并不優(yōu)于LD-LV，且可能增加不良反應(yīng)。    三項隨機對照研究在5-FU劑量相同的情況下考察了HD-LV或LD-LV的療效和安全性。    德國的一項隨機對照研究比較了5-FU每周方案（500 mg/m2）聯(lián)合高劑量（500 mg/m2）或低劑量（20 mg/m2）LV的療效（291例）。結(jié)果表明，HD-LV和LD-LV組的療效相當(dāng)，客觀有效

4、率分別為21.6% 和17.5%，PFS分別為29.3周和30周，中位總生存分別為55.1周和54周。HD-LV組/度腹瀉的發(fā)生率顯著高于LD-LV組（27% vs. 16%），/度腹瀉的發(fā)生率也顯著增加（32.4% vs. 16.1%）。兩組的其他不良反應(yīng)（包括惡心、黏膜炎、貧血、白細胞減少和結(jié)膜炎）無顯著差異。    Yachou等的一項小樣本（83例）的隨機對照研究比較了5-FU Mayo方案（連用5天）中LV高劑量（200 mg/m2）和 低劑量（20 mg/m2）的療效。結(jié)果顯示，HD-LV組的客觀有效率雖然高于LD-LV組（16.2% vs 8.3%，

5、P=0.48）， 但兩組的OS無顯著差異（323天 vs. 346天）。    Labianca等的研究（422例）也表明，Mayo方案中，高劑量左旋LV（100 mg/m2）和低劑量左旋LV（10 mg/m2）的療效無差異，客觀有效率分別為9.3%和10.7%，中位生存時間均為11個月。不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似。    上述研究中的化療方案均為5-FU單藥，迄今尚無隨機對照研究來比較5-FU與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合時，LV的劑量是否會對療效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響。但可以推測的是，LV劑量的高低不會顯著影響聯(lián)合方案（如FOLFOX方案或FO

6、LFIRI方案）的療效，但LD-LV在不良反應(yīng)上可能更具優(yōu)勢。Stephen等開展的一個小樣本的非對照期研究結(jié)果支持這一推測。該研究采用含LD-LV（20 mg/m2）的FOLFOX 6 方案治療了40例晚期結(jié)直腸癌患者，其客觀有效率（49%）和中位生存時間（14.2個月）與歷史對照相近，但一些不良反應(yīng)較歷史對照減輕，度腹瀉、黏膜炎、嘔吐和疲乏發(fā)生率分別僅為5%、5%、3%和0%。    QUASAR協(xié)作組開展的研究則證明了5-FU單藥作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療時，高劑量（175 mg）和低劑量（25 mg）左旋LV的療效相同，患者3年無復(fù)發(fā)生存率分別為70.1%和7

7、1.0%。結(jié)論     綜上所述，無論在術(shù)后輔助治療還是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌腫的治療中，HD-LV的療效并不優(yōu)于LD-LV。因此，在臨床實踐中，可以采用LD-LV，不僅降低醫(yī)療費用，還可減少不良反應(yīng)。2  中國人對大腸癌術(shù)后輔助治療能耐受多少個周期？    NCCN指南中推薦FOLFOX方案和FLOX 方案作為期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。XELOX方案是晚期結(jié)直腸癌另一個常用的含奧沙利鉑的方案，雖然考察其在術(shù)后輔助治療中作用的臨床試驗尚未報告最終生存結(jié)果，但在我國，目前已將其應(yīng)用于結(jié)直腸癌的術(shù)后輔助治療中。 

8、;   NCCN指南推薦術(shù)后輔助化療的時間為6個月，即FOLFOX4方案12個周期，F(xiàn)LOX方案3個周期。我國結(jié)直腸癌術(shù)后常用的方案為FOLFOX4方案和XELOX方案。如按半年計算，XELOX方案需化療8個周期。    FOLFOX4方案和XELOX方案均含奧沙利鉑，主要的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性和手足皮膚反應(yīng)等。外周神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性之一。當(dāng)奧沙利鉑的累積劑量超過800 mg/m2時，10%的患者可出現(xiàn)嚴重的外周神經(jīng)毒性。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    MOSAIC試驗中，F(xiàn)OLFOX4方

9、案組只有74.7%的患者完成了計劃的12個周期化療。奧沙利鉑中位累積劑量為820.8 mg，即相當(dāng)于FOLFOX4方案9.6個周期，相對劑量強度為80.5%。度神經(jīng)毒性的發(fā)生率12.4%，其中92%的患者在1年內(nèi)減輕或恢復(fù)。    No.16968試驗比較了 XELOX方案和5-FU/LV（bolus，Mayo方案）用于/期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的療效和安全性，共入組1886例患者，計劃XELOX方案（3周）的周期數(shù)為 8個（24周）。目前已公布了安全性結(jié)果。只有69%的患者完成了計劃的8個周期化療，奧沙利鉑的中位累積劑量904.8 mg/m2，相對劑量強度為87%。

10、約1/3患者奧沙利鉑需要減量，9%的患者需提前停用奧沙利鉑。總體上，22%的患者因不良反應(yīng)提前終止治療，導(dǎo)致提前終止治療的毒性反應(yīng)主要是消化道反應(yīng)（8%）、血液學(xué)毒性（4%）和神經(jīng)毒性（3%）。/度外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率為11%。    國內(nèi)尚缺乏大腸癌術(shù)后輔助化療的前瞻性研究。楊林等報告的一項回顧性研究中，分析了中國的結(jié)直腸癌患者術(shù)后接受FOLFOX4雙周方案和XELOX 3周方案的耐受性。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4方案和XELOX方案的中位治療周期數(shù)分別為8和6個，奧沙利鉑的累積劑量分別為680 mg和780 mg。從這一結(jié)果看，我國大腸癌患者術(shù)后輔助化療奧沙利鉑

11、的耐受劑量可能略低于西方國家。不良反應(yīng)也是提前終止治療的主要原因。結(jié)論    雖然FOLFOX4方案和XELOX方案的總體不良反應(yīng)較溫和，但上述研究表明，并非所有的患者均能按計劃完成12或8個周期的化療。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)事先了解患者對這兩個方案的耐受性規(guī)律，在實際治療過程中根據(jù)患者的耐受情況及時調(diào)整藥物劑量和方案。3  FOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進展，二線治療中再含5-FU是否有用？    如果在一個方案的治療過程中或治療后短期內(nèi)后出現(xiàn)腫瘤進展，往往提示腫瘤對這個方案中的藥物均產(chǎn)生了耐藥，因此，后續(xù)方案最

12、好選擇其他藥物。但回顧晚期大腸癌化療的臨床研究和實際臨床經(jīng)驗，一線FOLFOX方案或FOLFIRI方案失敗后，二線治療時往往繼續(xù)保留氟脲嘧啶。這樣做有哪些科學(xué)依據(jù)？循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    首先，臨床前研究結(jié)果表明，氟脲嘧啶與奧沙利鉑和伊立替康之間對大腸癌細胞有協(xié)同抗腫瘤作用。奧沙利鉑能減少5-FU分解成雙氫氟脲嘧啶，降低細胞內(nèi)TS酶的活性，因而可增強5-FU的抗腫瘤活性。氟脲嘧啶與伊立替康之間的協(xié)同抗腫瘤作用受兩者給藥時序的影響，先予5-FU后給伊立替康，兩者的協(xié)同作用最強。    其次，臨床研究中，一些隨機對照試驗結(jié)果支持在伊立替康聯(lián)合

13、氟脲嘧啶的方案失敗后二線化療方案中繼續(xù)保留氟脲嘧啶。但對于一線奧沙利鉑+5-FU方案失敗后，二線應(yīng)用伊立替康時是否應(yīng)繼續(xù)保留5-FU卻缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。    Rothenberg 等的研究入組463例一線IFL方案（伊立替康+5-FU/LV）失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機分組接受FOLFOX方案，奧沙利鉑單藥或de Gramont方案（5-FU/LV，持續(xù)靜脈輸注，雙周重復(fù)）治療。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX方案組的客觀有效率顯著高于其他兩組，分別為9.9%、1.3%和0%，TTP分別為4.6個月、1.5個月和2.7個月。Kemeny等的研究入組了214例序貫接

14、受氟脲嘧啶和伊立替康均失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機分組給予FOLFOX4方案或持續(xù)靜脈輸注5-FU/LV方案治療，兩組客觀有效率分別為13%和2%，TTP分別為4.8個月和2.4個月。這兩項試驗結(jié)果表明，對伊立替康和5-FU治療均失敗的結(jié)直腸癌患者，繼續(xù)保留氟脲嘧啶并與奧沙利鉑聯(lián)合可發(fā)揮兩者的協(xié)同抗腫瘤作用，獲得“1+1>2”的效果。     V308隨機試驗的其中一組患者在FOLFIRI方案治療失敗后接受FOLFOX6方案治療（69例），結(jié)果顯示，ORR為4%，PFS為2.5個月。EPIC試驗中含奧沙利鉑的化療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機分組

15、，其中一組接受伊立替康單藥化療，ORR為4.2%，PFS為2.6個月。從這兩項隨機試驗中的部分結(jié)果進行間接比較的結(jié)果顯示，在含奧沙利鉑的化療失敗后，二線治療時伊立替康單藥與伊立替康+5-FU的療效似乎無顯著差異。結(jié)論    臨床研究中，一些隨機對照試驗結(jié)果支持在伊立替康聯(lián)合氟脲嘧啶的方案失敗后二線化療方案中繼續(xù)保留氟脲嘧啶。但迄今尚無隨機對照試驗直接比較一線奧沙利鉑+氟脲嘧啶方案失敗后，二線應(yīng)用伊立替康時繼續(xù)保留氟脲嘧啶是否增加療效。4  如何操作晚期大腸癌化療“Stop and Go”策略？    “STOP and GO

16、”（“打打停?！保┮呀?jīng)成為晚期大腸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。與連續(xù)治療相比，采用這種策略可以在不犧牲療效的前提下，更好地控制奧沙利鉑帶來的與累積劑量相關(guān)的神經(jīng)毒性、減少其他不良反應(yīng)，并減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。在臨床實際操作中，多少周期后“STOP”？“STOP”多長時間？采用何種方案“GO”？原方案還是更改方案？這些都是臨床工作者必須思考的問題。OPTIMOX1/OPTIMOX2和GISCAD的試驗設(shè)計和結(jié)果給我們提供了一些有益的啟示。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    在OPTIMOX1試驗的設(shè)計中，研究組FOLFOX7方案化療6個周期，然后改5-FU/LV（雙周方案）維持12個周期，

17、再繼續(xù)用FOLFOX7方案6個周期。但實際上只有40.1%的患者按照方案要求重新使用了奧沙利鉑。未能重新使用FOLFOX7方案的原因包括：化療毒性未恢復(fù)（18.4%），神經(jīng)毒性未恢復(fù)至1級（11%）；腫瘤進展（18.5%）；無特殊原因（17.5%），這些患者中大多數(shù)改用含伊立替康的方案繼續(xù)治療，這體現(xiàn)了研究中心臨床醫(yī)生的用藥習(xí)慣以及對維持治療后重新使用奧沙利鉑的療效缺乏信心。而回顧性分析表明，不同研究中心患者的生存時間與該中心重新使用奧沙利鉑的比例呈正相關(guān)。與重新使用奧沙利鉑比例為0的中心相比，如果一個中心50%以上的患者重新使用奧沙利鉑，那么該中心患者的死亡風(fēng)險下降35%。 

18、60;  OPITMOX1試驗的結(jié)果給我們以下提示：“STOP”后在合適的時候重新使用奧沙利鉑可能進一步延長患者的生存時間；“STOP”前應(yīng)盡量避免產(chǎn)生嚴重的外周神經(jīng)毒性，以免患者因神經(jīng)毒性不能及時恢復(fù)而影響“GO”的啟動。基于這一點考慮，由于FOLFOX7方案中奧沙利鉑的劑量為130 mg/m2，6周期即已達到了奧沙利鉑的最大耐受劑量（MTD），神經(jīng)毒性發(fā)生率高。因此，采用奧沙利鉑劑量更低的FOLFOX4方案或改良的FOLFOX6方案更為合適。    OPTIMOX2試驗的結(jié)果進一步提示，在維持治療進展后重新使用奧沙利鉑有效，患者又可再次獲得一定時間的

19、PFS，而不必急于改用二線方案。OPTIMOX2試驗的設(shè)計中，A組FOLFOX7方案 6個周期后改5-FU/LV方案維持（99例），直至腫瘤進展至基線水平，再重新使用FOLFOX6方案；B組則在6周期后完全停用化療，進展至基線水平后重新使用FOLFOX7方案（103例）。結(jié)果顯示，A組的中位PFS（9個月vs. 7個月，P=0.01）和中位生存期（26個月vs. 19個月）均優(yōu)于B組。而兩組在腫瘤進展至基線水平后重新使用奧沙利鉑化療患者的客觀有效率分別為21%和25%。與OPTIMOX1試驗不同的是， OPTIMOX2試驗中患者在腫瘤進展至基線水平后才重新開始奧沙利鉑治療。 

20、0;  而對于FOLFIRI方案應(yīng)如何采取“STOP and GO”策略？2006年ASCO會議上意大利學(xué)者報告的GISCAD研究給出了提示。該研究比較了FOLFIRI方案間斷應(yīng)用（化療2個月，休2個月）與持續(xù)應(yīng)用的療效和耐受性。研究共入組336例患者。結(jié)果顯示，兩組的客觀有效率分別為29%和35%，PFS為8.8個月和7.3個月，OS為16.9個月和17.6個月。兩組/度腹瀉和中性粒細胞減少的發(fā)生率無顯著差異。結(jié)論    結(jié)合上述研究結(jié)果以及實際臨床經(jīng)驗，應(yīng)用FOLFOX4方案在決定“STOP”時可以參考以下兩點：（1）腫瘤不再繼續(xù)縮小；（2）在出現(xiàn)嚴

21、重神經(jīng)毒性之前停藥。按FOLFOX4方案計算一般為69個周期。維持治療可至腫瘤進展，甚至進展至基線水平后再考慮“GO”?！癎O”時不必急于更改方案，可以重新使用奧沙利鉑以再次獲得無進展生存。對于FOLFIRI方案可以采用完全“STOP”，然后再“GO”的治療策略，這對減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)和提高生活質(zhì)量大有裨益。5  可手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療幾個周期比較合適？     大腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療可分為兩類：無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移，術(shù)前新輔助化療可使10%20%的患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除；對于可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，術(shù)前新輔助化療可使3年無復(fù)發(fā)生

22、存率提高9.2%。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    研究表明，術(shù)前新輔助化療療程越長，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率越高。Karoui等報告，術(shù)前輔助化療周期數(shù)超過6個的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為54%，而<6個周期的患者發(fā)生率為19%。Aloia 等的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療周期數(shù)超過12個周期的患者術(shù)后住院時間延長。    新輔助化療可引起嚴重的肝損害。奧沙利鉑主要引起肝竇狀隙擴張。Nakano等的研究表明，與化療周期數(shù)<6個的患者相比，術(shù)前奧沙利鉑雙周方案化療周期數(shù)6個的患者發(fā)生竇狀隙擴張的風(fēng)險顯著增加（RR=3.19）。而有肝竇狀隙擴張的患者術(shù)后/度并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于無擴張者（40% vs. 6.3