化療的基本原則

1、第18章 化療的基本原則岡珀茨氏生長(zhǎng)曲線倍增時(shí)間細(xì)胞動(dòng)力學(xué)化療的動(dòng)力學(xué)耐藥目前使用藥物的分類藥物毒性新藥的評(píng)估化學(xué)敏感性檢測(cè)支持治療生長(zhǎng)因子降低常見的副反應(yīng)劑量的計(jì)算抗腫瘤藥物的致癌性所有的生物均有潛在的增殖能力，由于不同的原因他們將停止增殖，看來是受到了未知的反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)控制了其增殖，可能是由于細(xì)胞聚集后的接觸現(xiàn)象所導(dǎo)致的。在惡性增殖時(shí)，細(xì)胞到達(dá)一個(gè)臨界體積后不停止增殖，這種不能控制的增殖將導(dǎo)致宿主的死亡。在增殖的早期，腫瘤細(xì)胞是呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的，但是隨著腫瘤體積的增大，腫瘤體積倍增所需要的時(shí)間也延長(zhǎng)。對(duì)此倍增時(shí)間的延長(zhǎng)有三種解釋：（1）細(xì)胞周期（一個(gè)細(xì)胞分裂為另一個(gè)細(xì)胞的時(shí)間）的延長(zhǎng)；（2

2、）生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)（腫瘤中參與細(xì)胞分裂的細(xì)胞）的減少；（3）由于營(yíng)養(yǎng)成分和血供的不足，腫瘤內(nèi)細(xì)胞損耗增加。無法精確地預(yù)測(cè)腫瘤化療的結(jié)果，但是若是能夠正確地選擇病人，細(xì)致地評(píng)價(jià)腫瘤的生長(zhǎng)類型，使用最為有效的藥物治療腫瘤，獲得緩解的幾率將會(huì)增加。化療臨床療效的評(píng)估是有標(biāo)準(zhǔn)可采用的（表18-1）。并非所有的腫瘤患者均可采用藥物治療?；颊呤欠窨刹捎没熤辽傩枰韵氯龡l標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤的性質(zhì)；（2）腫瘤的范圍或分期；（3）患者的臨床條件。并非所有的腫瘤對(duì)藥物都同樣敏感。決定腫瘤對(duì)化療的敏感性的因素包括藥物在腫瘤內(nèi)分布并被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)的方式、腫瘤細(xì)胞內(nèi)是否存在有一藥物敏感的生化途徑以及細(xì)胞內(nèi)藥物激活或失活的相對(duì)比

3、例。在許多情況下，對(duì)于藥物和腫瘤類型來說，其中的一些因素是未知的，進(jìn)行一些多種藥物的觀察試驗(yàn)有助于我們能更好地理解這些參數(shù)。目前，僅對(duì)擴(kuò)散的腫瘤進(jìn)行常規(guī)的化療；手術(shù)和/或放療是目前治療局部腫瘤的方法。但是，這些觀念很快就發(fā)生了改變，在根治性手術(shù)后馬上進(jìn)行輔助化療的比例在增加，尤其對(duì)于卵巢和子宮的腫瘤。轉(zhuǎn)移性疾病患者的治療不應(yīng)該等到患者出現(xiàn)了惡病質(zhì)或垂死狀態(tài)時(shí)才進(jìn)行。一旦患者出現(xiàn)了腫瘤所導(dǎo)致的癥狀，就馬上開始治療，不僅是在出現(xiàn)了由于腫瘤壓迫神經(jīng)導(dǎo)致疼痛或淋巴管肺轉(zhuǎn)移導(dǎo)致呼吸困難這些明顯的癥狀需要治療，在出現(xiàn)厭食或體虛時(shí)也要治療。即使對(duì)于可獲得長(zhǎng)期緩解或治愈的無癥狀患者（譬如絨癌或兒童急性白血?。?/p>

4、也應(yīng)該盡早開始治療。在大多數(shù)的情況下，化療只是緩解性的，而非治愈性的，因此化療的副反應(yīng)可以被化療后所獲得的腫瘤癥狀的持續(xù)緩解或預(yù)期改善即便是沒有癥狀情況下的生活狀況所彌補(bǔ)。而患者情況極衰弱的情況下，化療通常是無用的，也是危險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)避免。使用藥物治療腫瘤的原理是為了能夠有選擇地殺滅腫瘤細(xì)胞，這一原理基于由Skipper等提出的“細(xì)胞殺滅”假說。下列的原理由L1210白血病模型得出的：1. 患腫瘤動(dòng)物的生存率與腫瘤細(xì)胞的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。2. 單個(gè)細(xì)胞具有增殖的能力，最終也能殺滅宿主。對(duì)于大多數(shù)藥物來說，劑量和殺滅腫瘤的能力存在明顯的關(guān)系。3. 藥物劑量一定的情況下，不管存在多少數(shù)量的細(xì)胞，殺滅的細(xì)

5、胞的比例是恒定的，而數(shù)量不是恒定的。此第四條（譯者注：可能原文有誤，應(yīng)該為第三條），也是最重要的一條原則，說明藥物的細(xì)胞殺滅效應(yīng)是符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)。譬如，能夠?qū)?06個(gè)細(xì)胞殺滅到103個(gè)細(xì)胞的劑量，也能將1000個(gè)細(xì)胞殺滅到1個(gè)細(xì)胞。這個(gè)一級(jí)動(dòng)力學(xué)的細(xì)胞殺滅效應(yīng)給臨床醫(yī)師的提示是：有必要增加藥物的總量，或是達(dá)到宿主所能耐受的最大劑量，或是在細(xì)胞數(shù)量尚不多時(shí)開始使用尚能合理耐受的總劑量來殺滅腫瘤細(xì)胞。從這一假設(shè)所得出的合理的結(jié)論是：治愈腫瘤最佳的機(jī)會(huì)是在疾病的早期。治療擴(kuò)散的腫瘤較局限的腫瘤更為困難，控制小腫瘤較大腫瘤要更為容易。岡珀茨氏生長(zhǎng)曲線動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停▓D18-1）顯示腫瘤的生長(zhǎng)曲線是符合岡

6、珀茨（gompertzian）過程的，即隨著腫瘤的增大，其倍增時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)的岡珀茨特點(diǎn)只有在腫瘤生長(zhǎng)達(dá)到一個(gè)臨床可觸及的程度時(shí)方可顯示出來。在亞臨床階段，腫瘤的生長(zhǎng)是呈指數(shù)級(jí)的。盡管在嚙齒類動(dòng)物上證實(shí)了其正確性，但是沒有證據(jù)表明它適合于人類。岡珀茨模型具有顯著的臨床意義，在過去的20年內(nèi)指導(dǎo)了大量的臨床化療研究。隨著腫瘤出現(xiàn)治療的反應(yīng)（即包塊變小），推測(cè)其倍增時(shí)間應(yīng)減少，這是因?yàn)闀?huì)有更多的細(xì)胞進(jìn)入了增殖周期。因此大量的代謝活躍的細(xì)胞會(huì)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)周期特異性藥物的敏感性，由此藥物使用先是采用細(xì)胞周期非特異性藥物（譬如，環(huán)磷酰胺）減少腫瘤的體積，接著使用細(xì)胞周期特異性藥物（譬如氨甲蝶呤

7、）。盡管這些序貫、聯(lián)合的方法在理論上頗具吸引力，但是在臨床試驗(yàn)中并沒有發(fā)現(xiàn)有明確的優(yōu)越性。岡珀茨生長(zhǎng)曲線的另一個(gè)應(yīng)用是預(yù)計(jì)轉(zhuǎn)移的腫瘤較原發(fā)灶的腫瘤一般來說會(huì)更敏感，尤其是對(duì)周期特異性藥物。轉(zhuǎn)移灶越小，差分敏感度越大。因此，原發(fā)腫瘤對(duì)某一化療方案不敏感并不一定說明轉(zhuǎn)移灶對(duì)此方案也不敏感。這一理論使得輔助化療顯得有價(jià)值。細(xì)胞殺滅假說和岡珀茨生長(zhǎng)理論有一個(gè)基本的原理：化療敏感性和腫瘤負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)。這是根據(jù)理論上的動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)以及生化抗性所得到的。這就意味著腫瘤的總體積越大，對(duì)某一藥物或方案發(fā)生永久性耐藥的比例也就越大。除了動(dòng)力學(xué)和耐藥性以外，另一個(gè)可以解釋為什么臨床結(jié)果與動(dòng)物模型不符合的因素是藥理學(xué)。

8、細(xì)胞的數(shù)量越大，逃避被殺滅的部位就越多，包括腫瘤的內(nèi)部和某個(gè)特定的器官，腫瘤細(xì)胞在其中避免了與毒性藥物的有效接觸。倍增時(shí)間人類腫瘤的倍增時(shí)間是指腫瘤包塊體積增大一倍所需要的時(shí)間，差別相當(dāng)大，譬如胚胎腫瘤和一些淋巴瘤的倍增時(shí)間較短（2040天），而腺癌和鱗癌的較長(zhǎng)（50150天）。轉(zhuǎn)移性的腫瘤的倍增時(shí)間較原發(fā)灶的為短。推測(cè)認(rèn)為，腫瘤在早期是呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的，惡性腫瘤細(xì)胞是從一個(gè)細(xì)胞開始生長(zhǎng)的，一個(gè)1mm的腫瘤通常是經(jīng)過了大約20次的倍增，一個(gè)5mm的腫瘤（可被X線檢查出）經(jīng)過了27次的倍增，1個(gè)1cm的腫瘤可能是經(jīng)過了30次的倍增，臨床醫(yī)生若是能夠發(fā)現(xiàn)如此“早期”的病灶會(huì)十分欣慰。但是，不幸的是這

9、一“早期”的病灶已經(jīng)是經(jīng)過了30次倍增的病灶，DNA已經(jīng)發(fā)生了明顯的改變。根據(jù)這一原理，目前的臨床技術(shù)只能在惡性細(xì)胞生長(zhǎng)的晚期才可發(fā)現(xiàn)腫瘤，轉(zhuǎn)移性的腫瘤在原發(fā)灶出現(xiàn)明顯的臨床癥狀前可能就已經(jīng)發(fā)生。這一動(dòng)力學(xué)原理的另一應(yīng)用是在腫瘤生長(zhǎng)晚期，腫瘤倍增數(shù)次就可對(duì)腫瘤的體積及患者是狀態(tài)產(chǎn)生顯著的影響。當(dāng)腫瘤可觸及時(shí)（直徑在1cm），僅僅需要3次倍增，就可使得腫瘤變成為一個(gè)大包塊（直徑8cm）。很明顯，治療的方式譬如化療、激素及X線治療均可改變腫瘤的生長(zhǎng)，但是腫瘤生長(zhǎng)也可改變宿主的防御機(jī)制、氧張力和血供。腫瘤生長(zhǎng)的速度受生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)和細(xì)胞死亡這兩個(gè)因素的調(diào)節(jié)。生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)是指腫瘤中活躍參與細(xì)胞分裂的細(xì)胞數(shù)量。腫

10、瘤生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)差別較大，從25%到95%不等。過去認(rèn)為人腫瘤細(xì)胞中包含有數(shù)十億生長(zhǎng)緩慢的細(xì)胞，但是實(shí)際上，在腫瘤內(nèi)部，僅有少部分的細(xì)胞是處于活躍增殖的狀態(tài)，大多數(shù)細(xì)胞通常是不處于細(xì)胞分裂周期中，呈休眠狀態(tài)。細(xì)胞動(dòng)力學(xué)Skipper等認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)抗腫瘤藥物，大劑量、間斷用藥實(shí)際上要較小劑量每日用藥要更為有效，因此在美國(guó)大多數(shù)細(xì)胞毒性藥物均采用的是大劑量間斷用藥的方案。但是，同時(shí)需要注意到：從目前的臨床資料上看，大劑量間斷的方案的優(yōu)點(diǎn)并不突出?；熕幬锟磥硎欠弦患?jí)藥代動(dòng)力學(xué)的，也就是說它們殺滅的是一定比例的細(xì)胞，而非是一個(gè)恒定數(shù)量的細(xì)胞。這一特點(diǎn)在腫瘤化療中有重要的應(yīng)用。腫瘤細(xì)胞接觸一次抗腫瘤藥物

11、可能會(huì)造成24個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)細(xì)胞的被殺滅，在腫瘤有1012個(gè)細(xì)胞（1kg）時(shí)，單次的化療可殺滅大量的細(xì)胞，但是非治愈性的。因此為了殺滅腫瘤，需要間斷進(jìn)行化療。這一“對(duì)數(shù)殺滅假說”的概念同時(shí)也為多藥或聯(lián)合化療以及輔助化療提供了理論依據(jù)。輔助化療是假設(shè)在行首次的手術(shù)后，腫瘤細(xì)胞的數(shù)量下降到了101104個(gè)細(xì)胞的亞臨床水平，它是致命性的，但是卻又無法被檢測(cè)出來。這一小的腫瘤細(xì)胞負(fù)荷對(duì)于有效的化療尤為敏感。在抗腫瘤的治療中，化療藥是醫(yī)生手中一個(gè)重要的武器。使用這些藥物，醫(yī)生可以緩解或是治愈過去被認(rèn)為是致命性的疾病。一直到最近，在大多數(shù)的情況下，化療藥主要還是用于晚期疾病中，但是隨著成功率的提高，尤其是惡性血

12、液病治療的成功，說明應(yīng)該更早地進(jìn)行化療。所有的內(nèi)外科醫(yī)生均應(yīng)理解腫瘤化療的特點(diǎn)及其使用，以便必要時(shí)作出合理的決定。目前的治療方案具有半科學(xué)的基本原理。但是不幸的是，根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)所得到的數(shù)據(jù)僅僅是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)性的觀察。為了能夠了解目前有關(guān)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的文獻(xiàn)，有必要看一下細(xì)胞周期。所有分裂的細(xì)胞均符合一種稱之為“傳代時(shí)間”的復(fù)制類型。有五個(gè)基本的時(shí)期（圖18-2）。G1期（G代表gap，方向不定）持續(xù)的時(shí)間不定，通常在424小時(shí)之間。如果此期延長(zhǎng)，通常認(rèn)為細(xì)胞是處于G0期，或是休眠期。S期是DNA的合成階段，通常可持續(xù)1020小時(shí)之間。G2期是有絲分裂前期，維持210小時(shí)。M期是有絲分裂發(fā)生的時(shí)期，

13、維持0.51小時(shí)。腫瘤與正常細(xì)胞相比較，其傳代時(shí)間并不快，但是有更多的細(xì)胞處于活躍增殖階段。正常組織中有很大量的細(xì)胞處于G0期，此時(shí)細(xì)胞并非準(zhǔn)備分裂，或是在“周期之外”。有些化療藥物作用于細(xì)胞周期的某些時(shí)相（圖18-3），烷化劑看來是作用于從G0到有絲分裂的所有期別，它們被稱之為周期非特異性藥物。羥基脲、阿霉素以及氨甲蝶磷主要作用于S期，博萊霉素作用于G2期，長(zhǎng)春新堿作用于M期，這些藥物因?yàn)橹荒茏饔糜诩?xì)胞倍增周期中某一特定的時(shí)相，因此被稱之為為周期特異性藥物（表18-2）。激素、5-氟脲嘧啶及順鉑對(duì)細(xì)胞倍增各期有比較一致的作用。從理論上來說，如果某一化療藥物只針對(duì)分裂的細(xì)胞起作用，而且腫瘤較正

14、常組織分裂更多時(shí)，那么如果化療藥物適當(dāng)?shù)胤珠_使用，并聯(lián)合使用作用于不同細(xì)胞周期的藥物，就可能在更大程度上殺滅腫瘤細(xì)胞。人和動(dòng)物上的動(dòng)力學(xué)研究表明能被化療所治愈的腫瘤是那些增殖期細(xì)胞占大部分的腫瘤（譬如滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和Burkitt淋巴瘤）。在考慮使用放療或手術(shù)治療時(shí)，疾病的擴(kuò)散程度要較腫瘤的總體大小重要，但是在使用化療時(shí)，最重要的因素是總體積。一旦腫瘤體積減少以后，殘留的腫瘤細(xì)胞就開始活躍分裂（它們從G0期進(jìn)入了更易損傷的細(xì)胞增殖周期），因此使得化療的敏感性增加。這些化療藥物和放療一樣，以一級(jí)動(dòng)力學(xué)的方式殺滅腫瘤細(xì)胞，也就是說，不管開始時(shí)細(xì)胞數(shù)目是多少，它們均以一定的百分比減少（圖18-4）。如

15、果腫瘤負(fù)荷較小，所需要的化療周期也就較少。1mg的腫瘤通常含有106個(gè)細(xì)胞，1立方厘米的腫瘤通常含有109個(gè)細(xì)胞，通常如果達(dá)到1012個(gè)細(xì)胞，患者就可能死亡?；煹膭?dòng)力學(xué)細(xì)胞完成其生長(zhǎng)和分裂的時(shí)間為傳代時(shí)間，但是腫瘤體積倍增所需要的時(shí)間（即倍增時(shí)間）取決于傳代時(shí)間和細(xì)胞的死亡率（圖18-5）。我們不能因?yàn)橐粋€(gè)腫瘤增大較為緩慢就簡(jiǎn)單地認(rèn)為其傳代時(shí)間較長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)緩慢可能是傳代較快而死亡率較高的一個(gè)綜合后果。同樣，若是通過放射線照相或體檢發(fā)現(xiàn)一個(gè)較小的腫瘤，它未必就是一個(gè)早期的腫瘤，只有通過連續(xù)的研究判斷其生長(zhǎng)速度方可了解其期別。較大的腫瘤（直徑>23cm）與小腫瘤比較起來，其傳代時(shí)間較長(zhǎng)，

16、尤其是那些位于腫瘤中心位置的腫瘤細(xì)胞（離血供最遠(yuǎn)）。對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分和其它一些未定因子的競(jìng)爭(zhēng)使得整個(gè)腫塊的活力下降。腫瘤化療需要采用一種盡可能殺滅腫瘤細(xì)胞而同時(shí)保存正常細(xì)胞的生理機(jī)制。腫瘤組織較正常的組織生長(zhǎng)速度要快，利用這一點(diǎn)可以治療腫瘤。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞比較，更具有同步生長(zhǎng)的特點(diǎn)。因此在某一特定的時(shí)間點(diǎn)，有相當(dāng)多的腫瘤細(xì)胞處于細(xì)胞周期中的DNA合成期（S期），此時(shí)是細(xì)胞周期特異性藥物（能抑制DNA合成）起作用的時(shí)期。因此短期內(nèi)使用大劑量干擾DNA合成的化療藥物，譬如氨甲蝶呤，就能最大程度地殺滅快速分裂的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)骨髓細(xì)胞影響較小。但是不幸的是，骨髓細(xì)胞、胃腸道上皮細(xì)胞以

17、及毛囊均有與腫瘤細(xì)胞相當(dāng)?shù)膫鞔鷷r(shí)間，因此抑制DNA合成的藥物容易對(duì)其造成損害（表18-3）。但是與較為同步生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞群體相比較，在某一特定的時(shí)期內(nèi)，骨髓中只有一小部分的細(xì)胞處于S期，這就是周期特異性藥物的選擇性毒性的原因。對(duì)于緩慢生長(zhǎng)的腫瘤，可能需要一個(gè)長(zhǎng)達(dá)數(shù)天，甚至是數(shù)周的化療，因?yàn)樵谀骋惶囟ǖ臅r(shí)間內(nèi)，只有少數(shù)的細(xì)胞處于DNA的合成期。不作用于DNA合成的藥物（即細(xì)胞周期非特異性藥物），譬如烷化劑，對(duì)于體積較大、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤較為有效。治療后殘留的腫瘤細(xì)胞通常分裂會(huì)較快，更容易受到周期特異性藥物的殺滅。因此在化療藥物的相互作用中有些彈性。腫瘤細(xì)胞接受烷化劑治療后恢復(fù)過程中出現(xiàn)的敏感性增加

18、的現(xiàn)象是許多新的化療方案序貫使用細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物的基本原理。此外，若是聯(lián)合使用具有不同毒性機(jī)制的藥物，每一種藥物在單獨(dú)給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)是安全的。聯(lián)合化療中的每一種藥物單獨(dú)使用時(shí)需具有抗腫瘤活性。一旦有可能，就需要有一個(gè)化療的間歇以使得在治療過程中受到損害的正常細(xì)胞有一個(gè)恢復(fù)的過程。如果化療藥物有拮抗劑，譬如氨甲蝶呤的拮抗劑甲酰四氫葉酸可促進(jìn)正常細(xì)胞的恢復(fù)。當(dāng)然，尚未被殺滅的腫瘤細(xì)胞也存在著恢復(fù)的可能性，必須要對(duì)新的化療方案作新的評(píng)估。盡管使用每一個(gè)新的聯(lián)合化療方案需要和單藥使用作仔細(xì)的研究，但是聯(lián)合化療中同時(shí)用藥和序貫用藥無疑是發(fā)展的趨勢(shì)。耐藥任何腫瘤治療的有效性均會(huì)因出現(xiàn)了

19、獲得性耐藥而下降。對(duì)一種藥物的耐藥通常伴隨著是對(duì)結(jié)構(gòu)迥異的藥物的廣譜交叉耐藥現(xiàn)象。這或許可以解釋在不少疾病中補(bǔ)救治療只能獲得610%的緩解率。導(dǎo)致耐藥及緊隨其后所發(fā)生的多藥耐藥的機(jī)制仍不十分清楚（表18-4）。從鼠腫瘤所獲得的一些實(shí)驗(yàn)資料表明：多藥耐藥的其中一種形式是與耐藥腫瘤細(xì)胞限制了不同結(jié)構(gòu)藥物的積累有關(guān)。這種交叉耐藥通常在自然藥物中比較常見（譬如阿糖孢苷、VP16和長(zhǎng)春花堿），另一種多藥耐藥的機(jī)制見于烷化劑、順鉑和放療中，原發(fā)耐藥和這一組藥物中的交叉耐藥與細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度提高有關(guān)，而與藥物累積效應(yīng)的降低無關(guān)。這兩種獨(dú)立的機(jī)制在卵巢癌中的相對(duì)重要性仍不詳，但是兩種耐藥機(jī)制均有臨床上的相關(guān)

20、性，因?yàn)榭梢酝ㄟ^增加谷胱甘肽的濃度或減少藥物的累積的藥物學(xué)途徑可使得多藥耐藥得以逆轉(zhuǎn)。耐藥的腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)為失活作用增加或藥物激活作用的降低。其它導(dǎo)致耐藥腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)的因素包括抑制酶的特異性發(fā)生改變或能為細(xì)胞提供化療藥物免疫的靶酶的生成增加。目前認(rèn)為自發(fā)突變是發(fā)生耐藥的基礎(chǔ)。在惡性腫瘤中這種自發(fā)突變發(fā)生非常迅速。這一“Goldie-Coldman”假說適用于惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，具有重要的臨床意義。這一理論認(rèn)為：大多數(shù)惡性細(xì)胞在開始時(shí)都具有對(duì)化療藥物內(nèi)在的敏感性，但是會(huì)以不同的幾率出現(xiàn)自發(fā)的耐藥。Goldie和Coldman提出了一個(gè)根據(jù)單重或雙重耐藥細(xì)胞的復(fù)發(fā)時(shí)間計(jì)算治愈可能性一個(gè)數(shù)學(xué)模型。

21、假設(shè)有一個(gè)自然的突變率，模型能根據(jù)突變率和突變的起點(diǎn)預(yù)測(cè)出同等大小和相同類型的腫瘤的耐藥比率大小上會(huì)有些差異。因此，未治療的腫瘤耐藥細(xì)胞的比例是很小的，開始對(duì)治療的反應(yīng)不會(huì)受到耐藥細(xì)胞的數(shù)量的影響。在臨床實(shí)踐中，這就意味著即便有耐藥的細(xì)胞株存在，仍可獲得完全緩解。但是這樣的病人若是不能治愈，也直接與這些耐藥細(xì)胞的存在有關(guān)。這一自發(fā)耐藥的模型意味著為了減少耐藥細(xì)胞株的出現(xiàn)，需要給予多種有效的化療藥物或治療方法，在患者疾病過程的早期盡早地進(jìn)行治療。這一模型描述了耐藥機(jī)制的早期應(yīng)注意的重點(diǎn)。然而，如果藥物治療的失敗是由于耐藥細(xì)胞的自發(fā)表現(xiàn)，那么理解耐藥是大多數(shù)化療方案成功的關(guān)鍵。已經(jīng)提出耐藥有很多種

22、機(jī)制，但是這些機(jī)制通常只是某一種藥物或藥物家族耐藥的原因。當(dāng)某些藥物的耐藥機(jī)制以不同的作用類型將交叉耐藥傳遞給結(jié)構(gòu)迥異的藥物時(shí)，就出現(xiàn)了多藥耐藥的現(xiàn)象。在多藥耐藥的細(xì)胞中，Ling的同事發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞膜上存在著一個(gè)分子量為170kD的P糖蛋白。多藥耐藥是與細(xì)胞改變了積累和保留藥物的通透性有關(guān)，研究顯示P糖蛋白直接與耐藥的表達(dá)相關(guān)，當(dāng)細(xì)胞恢復(fù)了藥物敏感狀態(tài)后，這一糖蛋白就消失了。DNA可以從耐藥的細(xì)胞傳遞到敏感的細(xì)胞，將多藥耐藥傳遞給了未暴露的細(xì)胞。已經(jīng)從一些細(xì)胞群中分離了這一表達(dá)多藥耐藥的基因。耐藥基因可以是點(diǎn)突變或是基因擴(kuò)增后產(chǎn)生的?；螯c(diǎn)突變所產(chǎn)生的基因改變是由一個(gè)細(xì)胞在一個(gè)步驟中發(fā)生的。耐藥

23、細(xì)胞的頻率與用于選擇的藥物濃度無關(guān)，一旦被選擇，突變將會(huì)是穩(wěn)定的。盡管這一種機(jī)制在組織培養(yǎng)細(xì)胞中是常見的，但是人類腫瘤對(duì)于治療的反應(yīng)的意義不清楚。與點(diǎn)突變不同，基因的擴(kuò)增是以漸增的方式出現(xiàn)的，會(huì)受到選擇藥物濃度的影響。證據(jù)表明基因擴(kuò)增可能在臨床耐藥中起到一定的作用。普遍認(rèn)為，化療可能會(huì)通過突變效應(yīng)或延緩細(xì)胞周期來促進(jìn)基因的擴(kuò)增。目前使用的藥物的分類（表18-5）周期非特異性藥物烷化劑烷化劑主要通過與DNA鏈的交叉鏈接來防止細(xì)胞的分裂。由于其它細(xì)胞成分譬如RNA和蛋白的持續(xù)合成，生長(zhǎng)無法平衡，細(xì)胞最終死亡。烷化劑的活性并非取決于靶細(xì)胞的DNA合成。但是環(huán)磷酰胺同時(shí)也能抑制DNA的合成，使得它成為

24、烷化劑中作用方式和活性類型獨(dú)特的一種藥物。目前在婦科腫瘤中使用的烷化劑包括：環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，商品名：cytoxan）苯丁酸氮芥（chlorammbucil，商品名：Leukeran）馬法蘭（Melphalan，商品名：Alkeran）三亞乙基硫代磷酸胺（Triethylenethiophosphoramide, 商品名：Thiotepa）異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide，商品名：Ifex）周期特異性藥物抗代謝藥物抗代謝藥物是通過抑制需要DNA或RNA合成的基本代謝過程起作用的。目前使用的此類藥物包括：5氟脲嘧啶（5-Fluorouraicl， 5-Fu）氨甲喋呤（M

25、ethotrexate， MTX，商品名：Amethopterin）阿糖孢苷（Cytarabine， Cytosar-U）抗生素類已有數(shù)種抗癌抗生素應(yīng)用于某些腫瘤的化療中，這些藥物包括：放線菌素（Dactinomycin，actinomycin D）博萊霉素（Bleomycin, 商品名：Blenoxane）阿霉素（Doxorubicin，商品名：Adriamycin）植物堿類有兩種主要的長(zhǎng)春花堿類藥物在結(jié)構(gòu)上、作用方式和代謝上（主要在肝臟）相類似，但是在劑量、毒性及抗腫瘤譜上不同。在紡錘絲形成的過程中通過與微管蛋白的結(jié)合阻止細(xì)胞于細(xì)胞中期。這些藥物包括：長(zhǎng)春花堿（vinblastine，商品

26、名：Velban）長(zhǎng)春新堿（vincristine，商品名：Oncovin）依托泊苷（etoposide，商品名：VP-16）泰素（Taxol）酒石酸長(zhǎng)春瑞賓（Navelbine）其它藥物也有其它幾種抗腫瘤藥物，不能歸類到此前的數(shù)種類別中。這些藥物包括：達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）Nitrosoureas（卡氮芥，羅氮芥）順-二氯.二氨合鉑（順鉑或Platinol）卡鉑（Paraplatin）已甲基三聚氰胺（Hexalen）藥物毒性化療藥物曾經(jīng)被稱之為“毒藥”。作者認(rèn)為這一說法是非常正確的。希望這些藥物對(duì)惡性腫瘤的毒性要大于對(duì)正常組織的毒性。但是不少副作用，尤其對(duì)快速增殖的組織

27、器官的副作用是不可避免的。通常，產(chǎn)生毒性作用的機(jī)制與產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用的機(jī)制類似。即便是那些細(xì)胞增殖較慢的器官也可被化療藥損傷，尤其是在大劑量使用時(shí)。為了達(dá)到療效，化療藥必須用到能夠產(chǎn)生一些程度副作用的劑量?；熕幹囟雀狈磻?yīng)的發(fā)生受眾多因素的影響，譬如重度殘疾、高齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差或原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶累及到其他臟器。醫(yī)師對(duì)于這些患者必需要密切注意，必須要調(diào)整藥物的劑量（表18-6）。血液系統(tǒng)毒性血液系統(tǒng)的毒性是最為常見的副作用。大多數(shù)具有骨髓抑制作用的藥物在給藥后612天出現(xiàn)急性的粒細(xì)胞減少癥，在1014天恢復(fù)。巨核細(xì)胞系較晚受影響，因此血小板的減少通常發(fā)生在粒細(xì)胞減少后4或5天，在白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后數(shù)天

28、恢復(fù)到正常。絲裂霉素C和亞硝基脲產(chǎn)生骨髓抑制較為特別，這兩種藥物的骨髓抑制通常發(fā)生在2842天，在4060天恢復(fù)。大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為在粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)小于500/mm3持續(xù)時(shí)間超過5天者，發(fā)生敗血癥的危險(xiǎn)增加。在發(fā)熱的粒細(xì)胞減少的腫瘤患者上預(yù)防性使用廣譜的抗生素可明顯地降低該組患者發(fā)生致命性感染的可能性。粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)每4小時(shí)測(cè)一次體溫，經(jīng)常檢查有無感染發(fā)生的征象。血小板減少的患者，如血小板計(jì)數(shù)小于20000/mm3發(fā)生自發(fā)性出血的幾率增加，尤其是胃腸道的出血。某些醫(yī)生在血小板計(jì)數(shù)低于20000/mm3時(shí)常規(guī)給予血小板，通常情況下給予這些患者610U隨機(jī)采集的血小板。也有其他一些醫(yī)生會(huì)觀察直到患者

29、出現(xiàn)有出血的表現(xiàn)后再治療。重度血小板減少的患者，每23天重復(fù)一次輸入血小板是必要的。患者若是有活動(dòng)性胃潰瘍或需要手術(shù)治療，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于50000/mm3時(shí)考慮使用血小板。胃腸道毒性胃腸道毒性是化療藥物另一種常見的副反應(yīng)。粘膜炎是由于藥物直接作用于那些快速分裂的上皮粘膜后產(chǎn)生的，同時(shí)存在的粒細(xì)胞減少癥使得損傷的粘膜容易發(fā)生感染，成為細(xì)菌和真菌的一個(gè)入口。粘膜炎通常發(fā)生在骨髓抑制前35天。鼻咽疾病和病毒感染較難區(qū)分。念珠菌病很常見，與化療后所繼發(fā)的口腔炎較難鑒別。這種情況下抗真菌治療非常有效。壞死性腸炎是在化療患者上見到的另一種情況，表現(xiàn)為水樣或血便、腹痛、惡心、嘔吐以及發(fā)熱?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為明

30、顯的腹部觸痛和腹脹。患者常常廣譜抗生素的使用史。絕大多數(shù)腸炎是由譬如難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile）之類的厭氧菌所導(dǎo)致的。難辨梭狀芽孢桿菌的治療是口服萬古霉素，125mg每天四次，用藥1014天。皮膚反應(yīng)皮膚反應(yīng)包括脫發(fā)和過敏反應(yīng)，也是較為常見的。某些化療藥物如果在靜脈輸液處滲出，容易造成皮膚的壞死和脫落，常見的藥物有阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、長(zhǎng)春花堿及氮芥，壞死的程度與滲出的藥物量有關(guān)。處理包括撤除靜脈輸液管道，使用糖皮質(zhì)激素作局部浸潤(rùn)注射，同時(shí)使用冰袋包扎，每日45次，用3天。對(duì)這些患者進(jìn)行長(zhǎng)期的隨診是必要的。脫發(fā)還沒有好的治療方法?；熗瓿珊?020天

31、頭發(fā)重新開始生長(zhǎng)。全身過敏反應(yīng)的發(fā)生主要是與阿霉素、放線菌素D、氨甲喋呤和泰素有關(guān)。泰素可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，需常規(guī)進(jìn)行預(yù)防（表18-7）。肝臟毒性肝毒性并不常見。很多藥物有轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素輕度的升高，但是嚴(yán)重的情況較為罕見。銀屑病和藥物誘發(fā)的肝炎可影響到化療藥物的總量，同樣此前存在的肝臟疾病或使用肝毒性藥物也會(huì)有影響。間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎伴發(fā)肺纖維化可見于某些化療藥物，最容易產(chǎn)生這一效應(yīng)的是阿霉素、烷化劑和亞硝基脲。藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺炎的處理包括停用細(xì)胞毒性藥物和支持治療，激素治療可能會(huì)有幫助。心臟毒性心臟毒性主要見于阿霉素，當(dāng)累積劑量超過了理想體表面積上的500mg/m2時(shí)，危險(xiǎn)

32、度明顯增加。近年用藥很少有超過這一限度，因此心肌病的發(fā)生率明顯降低。實(shí)際上，心律失常非常常見，但是給予支持治療后數(shù)天即消失。極為偶然的情況下，環(huán)磷酰胺也有報(bào)道發(fā)生心臟毒性，尤其是在大劑量使用時(shí)。有報(bào)道絲裂霉素C可能會(huì)導(dǎo)致心內(nèi)膜和心肌的纖維化，但是發(fā)生極為罕見。泌尿生殖道毒性環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物對(duì)膀胱粘膜有刺激性，可導(dǎo)致出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺導(dǎo)致膀胱毒性的代謝物是丙烯醛，在給環(huán)磷酰胺時(shí)同時(shí)給予大量的水化和利尿劑是必須的。順鉑的腎小管毒性與氮血癥及鎂的消耗有關(guān)，同樣，給予順鉑時(shí)使用利尿劑可減少并發(fā)癥。其它可導(dǎo)致泌尿生殖道毒性的藥物有氨甲喋呤、亞硝基脲和絲裂霉素C。最近有報(bào)道使用環(huán)磷酰胺時(shí)同時(shí)用巰乙磺

33、酸鈉（Mesna）或N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）來預(yù)防膀胱毒性，這些藥物是通過滅活毒性的代謝產(chǎn)物丙烯醛來起作用的。神經(jīng)毒性大多數(shù)抗腫瘤藥物均有輕度的神經(jīng)副反應(yīng)。但是也有些例外。長(zhǎng)春花堿通常會(huì)有外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)的神經(jīng)病。長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、泰素和Navelbine可導(dǎo)致深腱反射的消失和遠(yuǎn)端麻痹。絕大多數(shù)的情況下，隨著藥物停用后這些神經(jīng)毒性會(huì)有所逆轉(zhuǎn)。順鉑具有耳毒性和周圍神經(jīng)炎，偶爾也可導(dǎo)致球后神經(jīng)炎。卵巢腫瘤治療時(shí)通常采用大劑量的順鉑，更容易產(chǎn)生進(jìn)展性的和某些遲發(fā)性的外周神經(jīng)炎。5-Fu可產(chǎn)生急性的大腦毒性。六甲三聚氰胺有報(bào)道可產(chǎn)生外周神經(jīng)病和腦病。異環(huán)磷酰胺也與腦

34、病有關(guān)。性腺機(jī)能障礙許多化療藥物可對(duì)睪丸和卵巢功能產(chǎn)生持續(xù)的影響，尤其是烷化劑，可導(dǎo)致精子減少、閉經(jīng)。閉經(jīng)和卵巢衰竭通常會(huì)合并有血清卵泡刺激素（FSH）的升高和血清雌激素的下降。接受化療時(shí)患者的年齡越小，化療越不容易導(dǎo)致永久性的性腺功能障礙。30歲以上的婦女，大多數(shù)的化療方案可導(dǎo)致卵巢早衰的出現(xiàn)。新藥的評(píng)估在一種新開發(fā)的藥物進(jìn)入臨床常規(guī)應(yīng)用前需進(jìn)行一系列的試驗(yàn)，分別為：期：設(shè)計(jì)這些研究的目前是為了檢測(cè)不同藥物劑量對(duì)個(gè)體所發(fā)生的毒性和耐受性。可以觀察到某些治療效應(yīng)，即使這些研究的目的不是為了檢測(cè)反應(yīng)。期：期臨床試驗(yàn)是為了研究藥物的治療劑量，同時(shí)也要研究在產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的劑量下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)的程

35、度。期研究通常是在多中心進(jìn)行的。期：設(shè)計(jì)期試驗(yàn)是為了比較與目前在使用中的藥物的效果。通常，新藥是與針對(duì)某一部位和某一種類型疾病起作用的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物來作比較。化療敏感性檢測(cè)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制不一，在任何時(shí)候均可產(chǎn)生耐藥，這就使得臨床醫(yī)師針對(duì)某一個(gè)病人很難選擇出一種最為合適的治療方案。但是，治療的反應(yīng)只有在給藥至少兩個(gè)療程后方可顯示出來，這就使得在體外進(jìn)行藥物反應(yīng)的測(cè)定成為需要，它可提供不同藥物的效應(yīng)。大部分卵巢腫瘤對(duì)化療是抗藥的，越來越有需要研發(fā)補(bǔ)救治療藥物。在體外進(jìn)行藥物反應(yīng)的檢測(cè)是由Ehrlich和Pasteur最先開展的，他們?cè)?9世紀(jì)末使用培養(yǎng)的微生物進(jìn)行了抗微生物藥物和合成藥物的效應(yīng)的

36、研究。Flemming在1929年發(fā)明了青霉素，從此進(jìn)入了培養(yǎng)和敏感性檢測(cè)的時(shí)代。隨著細(xì)菌抗生素耐藥的機(jī)制的發(fā)現(xiàn)以及組織培養(yǎng)技術(shù)的改進(jìn)，這一種方法就延續(xù)到了對(duì)腫瘤患者的評(píng)估中。19世紀(jì)50年代中期，Puck和Marcus在研究放療對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響時(shí)，發(fā)明了一種克隆生成的方法。在他們的早期研究中遇到了很多的困難，惡性腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性決定了某一種特定的方法最終有一個(gè)由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的終點(diǎn)，而非惡性的纖維母細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的作用很小。體外藥物反應(yīng)試驗(yàn)在臨床上必須和患者的預(yù)后相對(duì)應(yīng)起來。方法需足夠的可靠，能給不同類型對(duì)化療有反應(yīng)的腫瘤提供信息。操作的周轉(zhuǎn)時(shí)間應(yīng)能夠使得結(jié)果在臨床上具有可用性。體外藥物敏

37、感試驗(yàn)需以下4個(gè)步驟：1 分離細(xì)胞：實(shí)體腫瘤的分離可采用不同的機(jī)械和酶的方法。2 細(xì)胞培養(yǎng)：細(xì)胞必須與藥物培養(yǎng)一段時(shí)間。3 評(píng)估細(xì)胞的存活率。4 結(jié)果的解釋：需了解臨床醫(yī)師的需求，采用一種臨床相關(guān)的方式來解釋結(jié)果。目前至少有7種不同的方法。每一種方法的討論不是本教材的范圍，大多數(shù)的方法不能獲得良好的臨床相關(guān)性。判斷任何臨床試驗(yàn)是否優(yōu)越要看這一試驗(yàn)是否會(huì)影響患者的治療。某一種方法若是有用，其結(jié)果應(yīng)對(duì)患者的治療產(chǎn)生影響。迄今，化學(xué)敏感性檢測(cè)最大的益處是可預(yù)知對(duì)哪些藥物有耐藥。但是，耐藥的發(fā)生通常不是全或無的，因此很多方法是將耐藥和敏感以百分比的形式來報(bào)告的，而后臨床醫(yī)師可利用這些信息來選擇藥物。支

38、持治療因?yàn)榭砂l(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制，應(yīng)隨時(shí)有支持治療。通常需要輸血小板、紅細(xì)胞，如果可能也需要輸白細(xì)胞，直到患者本身的骨髓功能恢復(fù)，通常需要數(shù)天至數(shù)個(gè)星期。隨著聯(lián)合化療的應(yīng)用，越來越需要支持治療。此外，也需要嚴(yán)密觀察患者的狀態(tài)（表18-8）。對(duì)于一個(gè)在情緒和經(jīng)濟(jì)上均窘迫的腫瘤患者，醫(yī)療中心的社會(huì)支持工作者以及精神科醫(yī)師等會(huì)對(duì)他們有很大的幫助。在美國(guó)大多數(shù)地區(qū)，家庭護(hù)理有了很大的改善，在條件允許的情況下，靜脈輸液、抗生素以及靜脈營(yíng)養(yǎng)乃至化療均可在家中進(jìn)行。盡管在大的醫(yī)療中心有新藥以及多科措施，但是醫(yī)療中心和患者主要的家庭醫(yī)生進(jìn)行連續(xù)的合作是必要的。當(dāng)患者回到她的社區(qū)后，由疾病或治療所導(dǎo)致的問題又會(huì)出

39、現(xiàn)，及時(shí)通知社區(qū)的醫(yī)生可迅速地對(duì)這些情況作評(píng)估并給予適當(dāng)?shù)奶幚?。生長(zhǎng)因子支持治療中使用造血因子藥物越來越多。隨著對(duì)這些調(diào)節(jié)造血的糖蛋白激素的分子生物學(xué)和生化的了解，在臨床中常規(guī)使用已成為現(xiàn)實(shí)。在1989年它們出現(xiàn)后，使得：緩解了與治療相關(guān)的骨髓抑制調(diào)整了與疾病相關(guān)的骨髓抑制增強(qiáng)了宿主對(duì)感染的抵抗力藥物包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。這些蛋白的生物學(xué)活性是較為復(fù)雜和多樣的，能刺激骨髓細(xì)胞及其前體的生長(zhǎng)、分化、分布和功能狀態(tài)（表18-9）。某些造血因子（譬如G-CSF和GM-CSF）一個(gè)比較有意思的和難以理解的特點(diǎn)是它能誘導(dǎo)大量的造血干細(xì)胞及其前體

40、離開其骨髓中的髓間質(zhì)部，進(jìn)入外周血循環(huán)。造血生長(zhǎng)因子的動(dòng)員作用以及外周血中前體細(xì)胞（peripheral blood progenitor cells, PBPCs）的生物學(xué)特點(diǎn)使得現(xiàn)在能夠容易獲得以前只能靠骨髓穿刺方可獲得的細(xì)胞。G-CSF和GM-CSFG-CSF和GM-CSF的初期研究主要是集中于靜脈用藥。此后很多研究發(fā)現(xiàn)皮下每天1次或2次給藥的骨髓刺激效果較靜脈每24小時(shí)用藥更為有效，此外皮下給藥所需要的GM-CSF的劑量更少。GM-CSF的推薦劑量為250g/m2或35g/kg。有意思的是，在某些患者，低劑量的GM-CSF要較大劑量的更為有效。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其具有黏附、嗜菌及趨化性等嗜

41、中性作用存在。GM-CSF可激活淋巴細(xì)胞。G-CSF的推薦劑量為5g/kg，但是與GM-CSF不同的是它沒有明確的劑量限制。大劑量的G-CSF通常會(huì)有骨痛的癥狀。這些藥物的副作用有以下幾個(gè)方面：皮膚紅斑或丘疹潛在的自身免疫病的惡化胃脹，個(gè)別病例甚至破裂過敏，較為罕見發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加理論上存在著可能加重潛在的惡性疾病的可能毫無疑問的是，G-CSF和GM-CSF的使用加速了常規(guī)劑量的化療后中性粒細(xì)胞的恢復(fù)，略為不顯著但是仍有意義的是其二級(jí)效益，譬如對(duì)發(fā)熱的發(fā)生率、抗生素的使用及住院天數(shù)的影響。使用生長(zhǎng)因子的費(fèi)用分析并不完全，但是任何針對(duì)此藥的隨機(jī)對(duì)照研究應(yīng)包括這些方面。隨機(jī)對(duì)比預(yù)防性使用生長(zhǎng)

42、因子和預(yù)防性使用口服抗生素的研究比較有意思，值得關(guān)注。一個(gè)更為保守的方法是在出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少癥性的發(fā)熱，開始全身抗生素治療后再使用生長(zhǎng)因子，這一方法從價(jià)格上來說更為可取些。紅細(xì)胞生成素推測(cè)認(rèn)為存在著一種可調(diào)節(jié)紅細(xì)胞造血的激素（Epo）已經(jīng)有100年的歷史了。在1985年，有兩個(gè)獨(dú)立的小組分別克隆了這一生長(zhǎng)因子的基因。腎臟看來是產(chǎn)生Epo生長(zhǎng)因子的主要位置。顯然，在晚孕期胎兒的產(chǎn)生位置是肝臟，此后逐漸轉(zhuǎn)移到了腎臟。紅細(xì)胞生成素可刺激骨髓內(nèi)紅系前體的分裂和分化。 Epoetin是通過DNA重組技術(shù)制造的糖蛋白。它是由轉(zhuǎn)入了人Epo基因的哺乳動(dòng)物細(xì)胞所產(chǎn)生的。該產(chǎn)品的氨基酸序列和天然的Epo相同

43、。組織缺氧是Epo產(chǎn)生的主要刺激因素。少量的失血（譬如，1U血）僅僅刺激少量的Epo生成。大多數(shù)化療的患者在疾病的某個(gè)時(shí)間會(huì)出現(xiàn)貧血，血色素通常在712g/dl之間，血球壓積通常在25%38之間。這足以刺激內(nèi)源性的Epo的產(chǎn)生。但是，在進(jìn)行化療的患者對(duì)Epo的反應(yīng)較差。150U/kg皮下注射，每周三次，用藥12周是常用的劑量，劑量可增加到300U/kg。也有些人使用每天60U/kg的劑量，逐漸增加到90U/kg/d。副作用較為罕見。其它生長(zhǎng)因子Filgrastim 這是由重組DNA技術(shù)制造的人G-CSF，它是轉(zhuǎn)入了人G-CSF基因的大腸桿菌所產(chǎn)生的。蛋白的氨基酸與人DNA序列分析后所推測(cè)的一致

44、。Filgrastim可在化療后發(fā)生重度的粒細(xì)胞減少癥時(shí)使用減少感染的發(fā)生。推薦的初始劑量為5g/kg/d，單劑皮下注射或快速靜脈注射（1530分鐘）或持續(xù)皮下或靜脈注射。每個(gè)化療周期可增加5 g/kg，化療后24小時(shí)后再給藥。Oprelvekin這也是由重組DNA的方法由大腸桿菌所產(chǎn)生的。其蛋白與白介素（IL）-11非常類似，這種造血生長(zhǎng)因子可直接刺激骨髓造血干細(xì)胞的增殖和巨核細(xì)胞的成熟，由此可增加血小板的生成。IL-11是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的，是細(xì)胞因子家族的一部分。通常劑量為50g/kg，每日1次在腹部、大腿或臀部皮下注射。治療應(yīng)在化療完成后624小時(shí)開始，直至血小板計(jì)數(shù)超過50000細(xì)

45、胞/l。潛在的副作用包括輕至中度的水液潴留?；颊呷羰怯蟹啃孕穆墒С；蛞贿^性視力模糊或注射部位的一過性皮疹時(shí)需警惕。尚無過敏樣反應(yīng)的報(bào)道。緩解常見的副反應(yīng)惡心和嘔吐是很多抗腫瘤藥物最為常見的急性副反應(yīng)（表18-10）。如在夜間用藥，同時(shí)給予鎮(zhèn)靜藥或吩噻嗪通常可減少這些癥狀的發(fā)生。通過建立的靜脈通路給藥有些時(shí)候可減少藥物的外滲及隨后所產(chǎn)生的疼痛和壞死。具有刺激性的藥物（譬如更生霉素和阿霉素）通過已建立的靜脈通路輸注給藥可預(yù)防靜脈炎的發(fā)生。連續(xù)輸注可預(yù)防脫水。Rich和DiSaia報(bào)道建議短期內(nèi)給予大劑量的激素（在靜脈化療開始前2小時(shí)給予2501000mg甲基強(qiáng)的松龍，每6小時(shí)1次，重復(fù)4次）可明顯

46、減少化療所導(dǎo)致的惡心和嘔吐。作用原理之一是與激素抑制前列腺素的合成有關(guān)。其它的前列腺素抑制劑可能也會(huì)有類似的效果。若是使用順鉑，激素還不能完全抑制惡心。為了減少其胃腸道反應(yīng)，應(yīng)在化療前1520分鐘靜脈給予20mg地塞米松。在化療前數(shù)小時(shí)，也可給予口服藥來代替靜脈用藥的方法。可以聯(lián)合使用5-羥色胺的拮抗劑（恩丹息酮，2432mg IV×1或格拉司瓊 10g/kg IV×1）。勞拉西泮12mg 靜脈注射也可增加止吐的效果。因?yàn)樵陧樸K化療后惡心和嘔吐可持續(xù)數(shù)天，應(yīng)考慮連續(xù)維持用藥，而非臨時(shí)給予止吐藥。對(duì)于致吐性較弱的藥物，使用一些弱止吐劑譬如普魯氯嗪通常就足夠了。中等強(qiáng)度的催吐劑

47、通常需要更為有力的止吐劑，通常是用地塞米松或恩丹息酮，地塞米松通常是在化療前給藥1020mg。恩丹息酮的劑量通常是8mg口服或10mg靜脈用藥。大劑量使用順鉑、亞硝基脲、環(huán)磷酰胺或達(dá)卡巴嗪會(huì)導(dǎo)致重度的惡心和嘔吐，通常需要聯(lián)合使用止吐劑（表18-11）。脫發(fā)是化療后常見的副反應(yīng)。在使用長(zhǎng)春新堿、更生霉素和阿霉素時(shí)，采用頭皮壓脈器可預(yù)防脫發(fā)。這一方法并沒有得到廣泛的驗(yàn)證。頭皮壓脈器只有當(dāng)大部分藥物在給藥期間（通常是2025分鐘）是以失活的形式給藥時(shí)方可有效，因此使用緩慢失活的藥物，譬如環(huán)磷酰胺時(shí)罕有效果。應(yīng)鼓勵(lì)患者使用假發(fā)。很多社區(qū)里有不少由有過完全脫發(fā)經(jīng)歷的患者所組成的團(tuán)體，能夠理解這種情況的發(fā)

48、生，理解這些抗腫瘤藥物所帶來的不良的影響。患者從這些容忍和克服了脫發(fā)的其他人中獲得了力量。使用具有腎臟毒性的藥物，譬如順鉑時(shí)，大量水化并給予甘露醇利尿可減少腎毒性。使用氨基糖甙類藥物可能會(huì)增加順鉑等藥物的腎毒性，應(yīng)避免使用。周圍神經(jīng)病通常是由長(zhǎng)春新堿、六甲三聚氰胺、順鉑產(chǎn)生的，長(zhǎng)春花堿偶爾也可發(fā)生。很多醫(yī)生認(rèn)為給予維生素B6可減少這些副反應(yīng)。這一問題并不十分清楚，除了知道維生素B6并沒有直接的效應(yīng)和抗腫瘤的特性。應(yīng)告訴患者，大多數(shù)情況下，周圍神經(jīng)病在化療停止后會(huì)逐漸得以緩解。劑量的計(jì)算化療藥物劑量計(jì)算時(shí)通常是采用每公斤體重多少毫克或每平方米體表面積（body surface area, BSA

49、）多少毫克的藥物（表18-12）。根據(jù)體表面積計(jì)算的劑量較體重更佳，因?yàn)樵诨煹倪^程中體表面積變化更小，使得在化療過程中藥物的絕對(duì)量相對(duì)恒定。每單位劑量在成人和兒童更具有可比性（圖18-6和18-7），此外在極度肥胖和極度消瘦的患者之間總劑量差異較小。動(dòng)物試驗(yàn)中所采用的每平方米毫克的劑量與人的相關(guān)性更佳。成人，以mg/kg表示的劑量×40可得到大概的以mg/m2表示的劑量。對(duì)于骨髓儲(chǔ)備能力下降的患者（年齡大于70，進(jìn)行過盆腔或腹部放療以及有化療史），劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。這些患者的化療劑量應(yīng)減少3550%，若這一劑量首程化療能夠耐受，以后的療程可逐漸增加劑量。同樣，若是在化療過程中，如

50、果有中度或重度的骨髓抑制，以后的化療劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。婦科腫瘤組（GOG）所采用的副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)列在附表B中。使用腎臟排泄的藥物時(shí)，劑量往往需要調(diào)整。這種調(diào)整使得藥物高峰血漿濃度減少了，伴隨的腎毒性也降低了。有數(shù)種評(píng)估腫瘤患者腎功能（腎小球?yàn)V過率，GFR）的方法。使用血清肌酐計(jì)算的肌酐清除率（Cr Cl）是最常用的方法。盡管少量的肌酐是由腎小管分泌的，但是主要還是腎小球?yàn)V過的。有幾個(gè)研究對(duì)比了根據(jù)血清肌酐計(jì)算肌酐清除率的方法。這些方法是根據(jù)年齡、體表面積、血清肌酐（Scr）及肌酐代謝來計(jì)算肌酐清除率的。最常用的方法有以下：Jelliffe法Jelliffe法是根據(jù)血清肌酐簡(jiǎn)單地估算肌酐清除率，對(duì)

51、女性略為調(diào)整。目前Jelliffe公式將年齡和腎功能的因素也考慮在內(nèi)，公式如下：Cr Cl（ml/mim/1.73m2）= 98 B0.8(age B20)/Scr（對(duì)于女性患者，采用90%預(yù)測(cè)的肌酐清除率）Cockroft-Gault法這一方法考慮到了體重消瘦的因素，對(duì)于肥胖的患者尤為重要，對(duì)于女性患者，肌酐清除率為計(jì)算的男性的值減15%。方法類似于Jelliffe公式，見下：Cr Cl = (140Be) (wt kg)/27×Scr（g/100ml）（女性減15）肌酐清除率被整合到了Calvert公式中，根據(jù)資料顯示，在GFR和卡鉑等藥物的曲線下面積（area under th

52、e curve, AUC）之間有線性相關(guān)（表18-13）。這一情況提示為了獲得所期望的AUC，不僅對(duì)于腎功能低減的患者應(yīng)降低劑量，而且對(duì)于高腎臟清除率的患者應(yīng)使用更大的劑量。Calvert公式如下：劑量（mg）= AUC×（GFR+25）抗腫瘤藥物的致癌性目前所使用的很多腫瘤藥物是有誘變和致畸性的，主要有烷化劑、丙卡巴肼和羥基脲，而抗代謝藥物的危險(xiǎn)性略小些。何杰金氏病長(zhǎng)期的研究提示主要的風(fēng)險(xiǎn)是同時(shí)行化療和放療。第二種腫瘤通常是出現(xiàn)在完成化療后的47年，11年后，何杰金氏病患者患白血病的風(fēng)險(xiǎn)下降到正常人群的水平。對(duì)絨癌患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)發(fā)生第二種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加（主要是使用抗代謝藥物

53、治療）。數(shù)個(gè)報(bào)告提示有明確的證據(jù)表明卵巢上皮性腫瘤行烷化劑治療后發(fā)生急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加。1976年，Sotrel等報(bào)道了兩例晚期卵巢癌患者使用瘤可寧治療后最終患者死于急性白血病，患者分別治療了7和5年，使用瘤可寧長(zhǎng)期維持治療。其它綜述提示有關(guān)卵巢癌患者若是使用馬法蘭治療，存活超過3年以上者發(fā)生急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加。該組患者長(zhǎng)期隨診發(fā)現(xiàn)大劑量（累積劑量）治療的風(fēng)險(xiǎn)也增加（表18-4）。烷化劑治療后患者發(fā)生急性白血病的很多資料都是存在著檢測(cè)上的偏倚。很明顯，由于絕大多數(shù)的患者由于疾病的原因，存活很少超過3年，因此存活超過3年以上者僅占了總治療組的一小部分。此外，還有不少的患者同時(shí)接受了放療，其他

54、患者接受了其它的化療藥物。盡管如此，回顧性研究的資料提示接受了治療的卵巢癌患者存活者發(fā)生急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)是明顯增加的。Reimer等報(bào)道了70個(gè)使用烷化劑治療卵巢癌的中心的調(diào)查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)晚期卵巢癌存活超過2年者，發(fā)生急性非淋巴細(xì)胞性白血病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加170。對(duì)比同期對(duì)照的13,000例行手術(shù)和/或放療的患者，發(fā)現(xiàn)并非是由于其本身的素質(zhì)導(dǎo)致了白血病。根據(jù)這一調(diào)查，Reimer等預(yù)測(cè)存活10年的患者，有510會(huì)發(fā)生急性白血病。Kaldor報(bào)道，與單獨(dú)行手術(shù)相比較，化療本身的相對(duì)危險(xiǎn)為12。行化療和放療的患者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為10。與單獨(dú)手術(shù)相比較，放療本身并不增加危險(xiǎn)。白血病最常見于化療開始后的45年

55、，高風(fēng)險(xiǎn)會(huì)至少持續(xù)到化療停止后的8年。瘤可寧和馬法蘭是誘發(fā)白血病最強(qiáng)的藥物，其次是噻替哌、環(huán)磷酰胺和白消安，后者致白血病力較弱。對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不是很高而需要接受輔助化療的患者來說，這些治療的致癌性尤其令人值得關(guān)注。這些患者主要是指那些I期、I級(jí)卵巢上皮癌的患者，該組或類似的患者預(yù)期能有較高的生存率，使用傳統(tǒng)的單藥烷化劑化療必須要權(quán)衡利弊。由于這些低危的患者輔助化療是否有益還不清楚，最好是等待至有明確的證據(jù)后再開始化療?；熕幍闹掳┬圆粌H對(duì)患者有影響，而且對(duì)于醫(yī)護(hù)人員來說也存在著明顯的安全問題。過去，藥物通常是由醫(yī)生和護(hù)士在不十分注意的情況下準(zhǔn)備的，但是后來有證據(jù)表明未受保護(hù)進(jìn)行藥物準(zhǔn)備的人員

56、的尿液中這些藥物的濃度要高于正常水平，此外，孕婦接觸后流產(chǎn)率也較高。目前，化療藥物要求是由那些受過專門訓(xùn)練的人（通常是藥師）單獨(dú)在一生物危險(xiǎn)品安全通風(fēng)櫥內(nèi)，穿上保護(hù)衣，戴上一次性的乳膠或聚乙烯手套后進(jìn)行準(zhǔn)備已經(jīng)是一個(gè)規(guī)范。藥物給患者使用過程中要防止氣霧產(chǎn)生和液體外濺，空注射器和管子需作為危險(xiǎn)垃圾處理。需要準(zhǔn)備特殊的用具以備在患者周圍發(fā)生意外環(huán)境污染時(shí)使用。 （龔曉明 向陽 譯）表18-1治療反應(yīng)的定義(見原書第502頁)分類定義亞型完全緩解（CR, complete response）疾病完全緩解，持續(xù)至少1個(gè)月以上。l 完全臨床緩解（CCR）l 完全病理緩解（CPR）：手術(shù)確定部分緩解（PR

57、, partial response）所有可測(cè)量的病灶減少50%以上，持續(xù)至少1個(gè)月，沒有出現(xiàn)新的病灶。l 部分臨床緩解（PCR）l 部分病理緩解（PPR）：手術(shù)確定疾病穩(wěn)定（SD, stable disease）所有可測(cè)定的病灶的直徑減小<50%，或增大<25%。進(jìn)展（Progression）可測(cè)定的病灶增加大25%，或發(fā)現(xiàn)有新病灶出現(xiàn)。表18-2細(xì)胞周期特異性藥物(見原書第504頁)期別類型藥物S期特異性抗代謝藥物阿糖孢苷阿霉素5-氟脲嘧啶6-羥基嘌呤氨甲蝶呤羥基脲強(qiáng)的松M期特異性藥物長(zhǎng)春花生物堿類長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春花堿紫杉醇鬼臼毒素依托泊苷替尼泊苷G2期特異性藥物博萊霉素G1期特異性藥物皮質(zhì)類固醇表18-3 正常組織根據(jù)增殖速度的分類(見原書第507頁)快速增殖慢速增殖無增殖骨髓肺肌肉胃腸道粘膜肝骨骼卵巢腎軟骨睪丸內(nèi)分泌腺神經(jīng)毛囊血管內(nèi)皮表18-4導(dǎo)致一些常用抗腫瘤藥物耐藥的可能機(jī)制(見原書第507頁)機(jī)制藥物DNA修復(fù)效率的提高烷化劑、順鉑細(xì)胞攝入的減少或排出的增加