淺論阿托伐他汀改善高血壓左室肥厚和血管內(nèi)皮功能的臨床研究

1、淺論阿托伐他汀改善高血壓左室肥厚和血管內(nèi)皮功能的臨床研究               作者：潘芙蓉， 謝克儉， 潘平， 蔡強(qiáng)軍， 曾煥森【摘要】  目的 ：探討阿托伐他汀治療對(duì)高血壓左室肥厚(LVH)患者循環(huán)血內(nèi)皮素(ET)和一氧化氮(NO)的影響。方法：80例LVH患者隨機(jī)分成阿托伐他汀治療組40例(阿托伐他汀10 mg每日1次)和40例常規(guī)治療組，比較治療6個(gè)月前后循環(huán)血ET，NO水平和左室重量指數(shù)(LVMI)的變化。結(jié)果：治療后常規(guī)治療組和阿托伐他汀

2、組ET和LVMI明顯低于治療前(P 0.05、P 0.01)，NO明顯高于治療前(P 0.05或P 0.01);與常規(guī)治療組治療后比較，阿托伐他汀組ET，LVMI降低和NO升高更為明顯(P 0.05)。結(jié)論：LVH患者應(yīng)用阿托伐他汀治療可進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮功能并逆轉(zhuǎn)左室肥厚，提示在傳統(tǒng)降壓藥的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀對(duì)LVH患者的治療益處更大。 【關(guān)鍵詞】  阿托伐他汀;原發(fā)性高血壓;左室肥厚;一氧化氮;內(nèi)皮素原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)患者存在不同程度內(nèi)皮功能紊亂，其所導(dǎo)致的內(nèi)皮素(endothelin，ET)和一氧化氮(nitric oxide，

3、NO)代謝失衡可能參與了EH的病理生理過程，尤其是LVH的形成而倍受關(guān)注1。他汀類藥物是臨床上廣泛應(yīng)用于血脂代謝紊亂的一類強(qiáng)有力的降脂藥。近年來研究表明2-3，它還具有多種獨(dú)立于調(diào)脂之外的心血管保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚不十分清楚，報(bào)道也并不一致。我們對(duì)血脂正常的EH伴L(zhǎng)VH患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)之上加用阿托伐他汀輔以治療，觀察治療前后循環(huán)血ET和NO水平，同時(shí)測(cè)量左室重量指數(shù)(LVMI)，探討阿托伐他汀對(duì)EH患者血管內(nèi)皮功能的影響，為L(zhǎng)VH的防治提供理論依據(jù)和可能存在的機(jī)制。1 對(duì)象和方法1.1 對(duì)象 選擇高血壓伴左室肥厚、血脂正?；颊?0例，男55例，女25例，年齡4068歲，平均年齡(54.6&

4、#177;11.4)歲。隨機(jī)分為常規(guī)治療組和阿托伐他汀組各40例。常規(guī)治療組在給予飲食控制和改善生活方式的同時(shí)服用苯那普利10 mg，每日1次。阿托伐他汀組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀10 mg，每日1次，門診隨訪。服藥過程中不能耐受苯那普利的患者改服纈沙坦。于治療前和治療至少6個(gè)月后分別采血12次，并測(cè)量LVMI。1.2 實(shí)驗(yàn)方法1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 組間均數(shù)采用方差分析，配對(duì)數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)。2 結(jié)果2.1 各組治療前后血清ET，NO水平檢測(cè)結(jié)果和LVMI、血壓變化，見表1。治療后常規(guī)治療組和阿托伐他汀組ET水平明顯低于治療前(P 0.05)，NO明顯高于治療前(P 0.05)，L

5、VMI也低于治療前(P 0.01);阿托伐他汀組治療后ET，NO，LVMI水平雖未達(dá)到正常人水平，但與常規(guī)治療組比較ET，LVMI的降低和NO升高更為明顯(P 0.05);阿托伐他汀組與常規(guī)治療組治療前后收縮壓、舒張壓差異有顯著性(P 0.01)，但兩組間差異無顯著性(P 0.05)。2.2 治療前后常規(guī)治療組血脂(TC，TG，LDL-C，HDL-C)水平差異無顯著性(P 0.05);治療后阿托伐他汀組血脂水平雖略低于治療前，但差異無顯著性(P 0.05)。3 討論EH病的病理過程與血管內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)。ET大量釋放和NO合成相應(yīng)減少所導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是EH病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的主要

6、機(jī)制之一5-6。研究表明，ET可通過激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)，啟動(dòng)與肥厚相關(guān)的信號(hào)通路的傳導(dǎo)、促發(fā)心肌細(xì)胞原癌基因c-ofs的表達(dá)，使蛋白質(zhì)合成增加，最終導(dǎo)致心肌肥厚。NO在心血管重塑中的作用已被證實(shí)與其有效抑血管平滑肌細(xì)胞的增殖、改善血管重構(gòu)有關(guān)，其具體的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與其抑制肥厚相關(guān)的信號(hào)通路或是通過激活鳥營(yíng)酸環(huán)化酶cGMP的生成增加有關(guān)8-9。阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，近年來有關(guān)其抑制ET水平、增加NO合成，改善心肌肥厚的報(bào)道日益增多10-11。本研究結(jié)果顯示，抗EH治療隨著血壓下降、ET降低、NO升高、同時(shí)LVMI也逐步下

7、降，血管內(nèi)皮功能得到改善。阿托伐他汀治療組用藥后與常規(guī)治療組比較，ET降低、NO升高更加明顯，同時(shí)阿托伐他汀在苯那普利或纈沙坦改善LVH的基礎(chǔ)上更進(jìn)一步改善LVH。顯示在高血壓所致的心室重塑發(fā)生發(fā)展過程中，血管活性物質(zhì)參與了這一過程;增加NO含量、降低ET濃度可能是阿托伐他汀發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心室重塑效應(yīng)的潛在機(jī)制。既往的臨床研究絕大多數(shù)針對(duì)于他汀類藥物對(duì)血脂增高的EH患者的影響。本研究選取血脂正常的EH患者，發(fā)現(xiàn)在血脂水平下降不明顯的情況下，內(nèi)皮功能和左室重量得到進(jìn)一步的改善。同時(shí)兩組治療后血壓均明顯下降，且兩組間比較差異無顯著性，提示阿托伐他汀對(duì)內(nèi)皮保護(hù)功能和左室重量的影響是獨(dú)立于血壓下降、血脂降低

8、之外而發(fā)揮作用的。綜上所述，他汀類藥物與降壓藥物聯(lián)合使用可通過維持血管收縮和舒張因子之間的平衡，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)一步改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能，對(duì)減少心血管事件的發(fā)生有重要意義。建議臨床充分應(yīng)用此類藥物。ASCORT研究也給我們提示：在傳統(tǒng)降壓藥的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀對(duì)高血壓LVH患者的治療益處更大12。但EH壓力負(fù)荷所致的心室重塑，除了血壓本身的影響外，還有諸多因素的共同參與，如促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡、增加心肌細(xì)胞p27蛋白的表達(dá)等，而且其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制目前尚不十分清楚，有待于更深入的研究。       

9、0; 【參考文獻(xiàn)】  1 Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, et. al Effects of antihyper-tensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implicationsJ. Drugs, 2002, 62(2):265-284. 趙水平. 他汀類藥物治療學(xué)M. 長(zhǎng)沙:中南大學(xué)出版社,2005:194-202. Bonetti PO, Lerman LO, Naplli C, et al. Statin effectsbeyondlipid lowering: are they cl

10、inically relevantJ. EurHeart J, 2003, 24(3):225-248. Ikeda T, Sakurai J, Nakayama D, et al. Pravastatin hasanadditional depressor effect in patients under going long-term treatment with antihypertensive drugsJ.Am JHypertens, 2004,17(6):502-506. 葛長(zhǎng)江,胡申江,呂樹錚. 阿托伐他汀對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠動(dòng)脈血壓和血管內(nèi)皮功能的影響J. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2

11、006,5(9): 907-910. Prabhu SD. Nitric oxide protects against pathological ven-tricular remodeling: reconsideration of the role of NO inthe failing heartJ. Circ Res, 2004,94(9):1155-1157. Aoki H, Richmond M, Izumo S, et al. Specific role of theextracellular signal-regulated kinase pathway in angiotens

12、inII-induced cardiac hypertrophy in vitroJ. Biochem J, 2000,347(Pt 1):275-284. Sato R, Hirata Y. Inhibition of VSMC Porliefration by nitrieoxideJ. Nippon Rinsho, 2004, 62(Suppl 9):496-499. Cheng TH, Shih NL, Chen SY, et al. Nitric oxide inhibitsendothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy throughc

13、GMP-mediated suppression of extracellular-signal regulatedkinase phosphorylationJ.Mol Pharmacol, 2005, 68(4):1183-1192.10 Lee TM, Chou TF, Tsai CH.Effects of pravastatin oncardiomyocyte hypertrophy and ventricular vulnerabilityin normolipidemic rats after myocardial infarctionJ.J MolCell Cardiol, 20

14、03, 35(12):1449-1459.11 Nahrendorf M, Hu K, Hiller KH,et al.Impact of hydroxyme- thylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on left ven-tricular remodeling after myocardial infarction: an experi-mental serial cardiac magnetic resonance imaging studyJ.JAm Coll Cardiol, 2002, 40(9):1695-1700.12 Sever PS, Dahlof B, Pulter NR, et al. Prevention of coro-nary and stroke events with atorvastatin in hypertensivepatie