中藥不良反應(yīng)影響因素

1、中藥不良反應(yīng)影響因素概述中藥不良反應(yīng)影響因素概述藥劑科 杜林波中藥中藥l中藥:以中醫(yī)藥理論體系的術(shù)語表達(dá)藥物性能、功效和使用規(guī)律，并在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下所應(yīng)用的藥物。來源：“諸藥以草為本”，故以植物藥居多，兼有動(dòng)物藥、礦物藥。背景資料背景資料l含馬兜鈴酸中草（成）藥引起腎損害l魚腥草等中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)l和其他藥物一樣，中藥也有不良反應(yīng)龍膽瀉肝丸及其引發(fā)的腎損害龍膽瀉肝丸及其引發(fā)的腎損害l龍膽瀉肝丸由龍膽、柴胡、黃芩、梔子、澤瀉、關(guān)木通、車前子、當(dāng)歸、地黃、炙甘草組成。l國內(nèi)期刊文獻(xiàn)報(bào)道70例，27例腎衰竭，43例輕度腎損害。關(guān)木通馬兜鈴酸馬兜鈴酸腎衰竭腎衰竭含馬兜鈴酸中草藥引起的腎損害含馬

2、兜鈴酸中草藥引起的腎損害l又常稱關(guān)木通中毒性腎病，是一類由關(guān)木通及相關(guān)的藥物所造成的急性或慢性腎小管間質(zhì)疾病。l現(xiàn)有研究表明，馬兜鈴酸主要損傷腎小管上皮細(xì)胞，但不同劑量馬兜鈴酸損傷腎小管、導(dǎo)致間質(zhì)纖維化的機(jī)制并不相同。過量攝入馬兜鈴酸是馬兜鈴酸腎病的主要病因。龍膽瀉肝丸致腎損害龍膽瀉肝丸致腎損害l用法用量失宜3-6g用量過大用量過大10-120g長(zhǎng)期服用長(zhǎng)期服用30-40年腎損害腎損害針對(duì)馬兜鈴酸事件采取的主要措施針對(duì)馬兜鈴酸事件采取的主要措施l取消了關(guān)木通、廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)l規(guī)定含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑，嚴(yán)格按處方藥管理；增補(bǔ)說明書使用注意事項(xiàng)；腎功能不全者禁用。

3、慎用慎用 禁用禁用魚腥草等中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)魚腥草等中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)l國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)表明，使用魚腥草等注射液后引起過敏性休克、全身引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)。等嚴(yán)重不良反應(yīng)。l國家局采取果斷措施從2006年6月1日起暫停含魚腥草的7個(gè)注射液的使用。輔料吐溫輔料吐溫80l無論是國產(chǎn)的還是進(jìn)口的吐溫80，均可引發(fā)豚鼠和犬的陽性過敏反應(yīng)。l魚腥草注射液（9個(gè)企業(yè)，19批次）吐溫80含量為0.07%-0.59%。l表明：不同企業(yè)生產(chǎn)的魚腥草注射液吐溫80的含量相差8倍，使用存在一定隨

4、意性。影響中藥不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素影響中藥不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素l藥物自身因素l患者機(jī)體因素l臨床用藥因素藥物自身因素藥物自身因素l藥材品種l藥材產(chǎn)地l采集時(shí)間l儲(chǔ)存條件l炮制方法l藥品質(zhì)量l藥物成分一、藥材品種一、藥材品種l我國地域遼闊，藥用資源極為豐富，中藥品種繁多，而且我國用藥歷史悠久，藥名演變過程復(fù)雜。因此，同名異物、同物異名現(xiàn)象較為普遍。l不同品種的中藥之間相互替用或亂用導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)發(fā)生的增加。一、藥材品種一、藥材品種木通 木通 （木通科） 關(guān)木通 （馬兜鈴科） 有毒 川木通（毛茛科） 一、藥材品種一、藥材品種漢代神農(nóng)本草經(jīng)始載“木通”藥用新修本草 證類本草中國藥學(xué)大辭典品種混

5、淆宋代以前木通科五葉木通等入藥宋代開始毛茛科川木通入藥近代馬兜鈴科關(guān)木通開始入藥藥材品種藥材品種五加皮五加科植物細(xì)柱五加的干燥根皮蘿藦科植物杠柳的 干燥根皮無毒有毒五加皮香加皮二、藥材產(chǎn)地二、藥材產(chǎn)地l許多中藥，特別是植物類藥所含的成分常因產(chǎn)地不同而有所區(qū)別。l原因：各地的自然條件如土壤、水質(zhì)、氣候、雨量、光照、溫度及海拔高度等相差很大，從而導(dǎo)致相同品種而產(chǎn)地不同的中藥，成分含量有別，進(jìn)而影響ADR發(fā)生。三、采集時(shí)間三、采集時(shí)間 植物的根、莖、葉、花、果、種子及全草，都有一定的生長(zhǎng)和成熟期。所以，采集時(shí)間是否適當(dāng)，直接影響藥物的成分，進(jìn)而影響ADR發(fā)生。三、采集時(shí)間三、采集時(shí)間烏頭春季，烏頭堿

6、含量高，毒性大。苦楝皮春夏季，苦楝樹含量高，毒性大。四、儲(chǔ)存條件四、儲(chǔ)存條件 中藥富含有蛋白質(zhì)、淀粉、脂肪、糖類等有機(jī)物與多種無機(jī)物，若儲(chǔ)存條件不當(dāng)，則可產(chǎn)生復(fù)雜的理化變化，導(dǎo)致部分或整體變質(zhì)，使原有的性效或毒性發(fā)生變化，進(jìn)而影響ADR發(fā)生與否及嚴(yán)重程度。四、儲(chǔ)存條件四、儲(chǔ)存條件酶解 蟲蛀失效 減毒五、炮制方法五、炮制方法炮制是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)臨床用藥和制劑、調(diào)配的需要，并結(jié)合藥物自身的性質(zhì)，對(duì)原藥材進(jìn)行的修治加工處理。通過炮制，可以：1、消除或降低藥物的毒性、烈性或副作用。2、增強(qiáng)藥物的療效。3、便于制劑或儲(chǔ)存。4、改變藥物的性能。炮制方法炮制方法生附子制附子雙酯型烏頭堿消化系統(tǒng)、循

7、環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性雙酯型烏頭堿水解苯甲酰單酯型烏頭堿（毒性為烏頭堿的1/1500-1/150） 水解氨基醇類烏頭堿 進(jìn)一步水解毒性僅為烏頭堿的1/14000-1/12000六、藥品質(zhì)量六、藥品質(zhì)量l不合格藥品危害人體健康l合格藥品不等于沒有質(zhì)量問題藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、完善六、藥品質(zhì)量六、藥品質(zhì)量l中藥飲片的質(zhì)量問題：以假亂真，以次充優(yōu)。l中藥制劑的質(zhì)量問題：1、中藥成分復(fù)雜，加之中成藥多為復(fù)方制劑，因而中藥制劑的質(zhì)量控制存在一定困難。2、不同藥廠生產(chǎn)的同一品種甚至同一藥廠生產(chǎn)的不同批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量都可能存在差異。3、中藥注射劑的質(zhì)量問題更應(yīng)引起注意。七、藥物成分七、藥物成分 有毒中藥的ADR發(fā)生與其

8、毒性成分密切相關(guān)。如生巴豆、生馬錢子、生半夏、生烏頭、生附子等。番木鱉堿5-10mg中毒，30mg致死巴豆油對(duì)消化道和皮膚有很強(qiáng)的刺激作用服用巴豆油20滴可致死七、藥物成分七、藥物成分l無毒中藥ADR的發(fā)生與所含成分有關(guān)雙黃連雙花黃芩綠原酸黃芩苷致敏藥敏患者機(jī)體的因素患者機(jī)體的因素l患者年齡l患者性別l病理狀態(tài)l體質(zhì)差異l精神因素一、患者年齡一、患者年齡兒童：代謝能力和耐受能力弱，臨床對(duì)兒童用藥需謹(jǐn)慎選擇，有毒的中藥和某些作用俊猛的中藥應(yīng)禁用于兒童；兒童用藥時(shí)也不應(yīng)將成人藥品直接減量服用，最后選用小兒專用藥品。一、患者年齡一、患者年齡臨床上兒童用藥量計(jì)算方法：1、體重折算2、體表面積折算3、直

9、接根據(jù)成人用藥量，按比例折算兒童用藥量。如中醫(yī)兒科學(xué)推薦的兒童用藥劑量折算比例為：新生兒用成人量的1/6，乳嬰兒用成人量的1/3，幼兒用成人量的1/2，學(xué)齡兒童用成人量的2/3或接近成人用量。一、患者年齡一、患者年齡l老人：代謝、排泄能力減弱，更易藥物蓄積中毒。特別對(duì)于作用于心血管系統(tǒng)的藥物敏感，可引起血壓升高，心率改變等。l老人用藥量一般為成人用藥量的3/4.二、患者性別二、患者性別l舉例：麝香具有開竅醒神，破血消癰，散瘀止痛，催生下胎的功效。l常量用于男性患者，不會(huì)引起顯著危害；應(yīng)用于月經(jīng)期貨妊娠期婦女，則有導(dǎo)致血崩或墮胎的可能，應(yīng)慎用或忌用。三、病理狀態(tài)三、病理狀態(tài)l病理狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)藥

10、物的反應(yīng)會(huì)發(fā)生變化，從而影響藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與否和嚴(yán)重程度。l如氣分熱盛的患者，對(duì)大苦大寒類清熱藥的耐受性增加，可耐受黃芩、黃連、石膏、梔子等苦寒之平。l肝腎疾病患者代謝、排泄速度慢，易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積，特別是當(dāng)使用有毒藥物時(shí)，要考慮肝腎機(jī)能減退這一因素，適當(dāng)降低用藥劑量，縮短用藥時(shí)間，防止藥物蓄積中毒。四、體質(zhì)差異四、體質(zhì)差異l過敏體質(zhì)l耐受體質(zhì)l特異體質(zhì)過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)l皮膚損害：比例較高l過敏性休克：癥狀較嚴(yán)重l呼吸系統(tǒng)損害l循環(huán)系統(tǒng)損害l消化系統(tǒng)損害等（二）耐受體質(zhì)（二）耐受體質(zhì)l少數(shù)人對(duì)某些藥物特別不敏感，稱為耐受體質(zhì)。原因：l其一，遺傳差異導(dǎo)致的先天性耐受；其

11、二連續(xù)用藥產(chǎn)生的后天耐受。l耐受性降低了藥物的療效也抑制了藥物的不良反應(yīng)，如附子，有報(bào)道產(chǎn)生耐受性的患者煎服120g而不發(fā)生毒性反應(yīng)。（三）特異體質(zhì)（三）特異體質(zhì)l如酶缺陷人群對(duì)藥物的反應(yīng)與正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者在應(yīng)用磺胺類等藥物后即可發(fā)生急性溶血反應(yīng)。l中藥也有類似的報(bào)道，如服用治療量的板藍(lán)根糖漿后發(fā)生溶血反應(yīng)，分析也與先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有關(guān)。五、精神因素五、精神因素l精神狀態(tài)對(duì)藥理作用和不良反應(yīng)都能產(chǎn)生重要的影響。l安定、樂觀的情緒，積極向上的精神狀態(tài)能使呼吸、循環(huán)系統(tǒng)功能穩(wěn)定，提高機(jī)體的免疫力。l煩躁焦慮、猶豫悲觀、憤怒恐懼能造成植物神經(jīng)功能紊亂、神

12、經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)。臨床用藥因素臨床用藥因素l給藥途徑l用藥劑量l用藥療程l辯證情況l組方配伍l中西藥聯(lián)用l煎藥方法一、給藥途徑一、給藥途徑l不同的給藥途徑直接影響藥物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血漿藥物濃度的高低，進(jìn)而影響到藥物作用的快慢、強(qiáng)弱、持續(xù)時(shí)間。l給藥途徑對(duì)中藥不良反應(yīng)的發(fā)生與否以及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度有著重要影響。一、給藥途徑一、給藥途徑l吡石有劇毒，成人內(nèi)服量0.002-0.004g,中毒量約0.005-0.01g,致死量約為0.1-0.2g。使用不慎，易導(dǎo)致中毒或死亡。l若外用，局部小面積涂敷于正常皮膚，則不一定導(dǎo)致中毒。一、給藥途徑一、給藥途徑l原則：能口服或外用給藥就不要肌

13、肉注射，能肌肉注射就不要靜脈滴注。l口服安全性高，注射劑安全性低。常見的魚腥草注射液、雙黃連注射液等。二、用藥劑量二、用藥劑量l劑量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，范圍較大。l用藥隨意性較大，劑量不規(guī)范。l某些藥物本身因素使得劑量難以控制。二、用藥劑量二、用藥劑量l標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；劑量范圍大。如：朱砂：鎮(zhèn)心安神定驚，清熱解毒明目。 藥典：0.1-0.5g 教材：0.3-1g硫化汞二、用藥劑量二、用藥劑量l誤認(rèn)為中藥毒副作用小，用藥劑量隨意性大。l如牽牛子苦寒有毒，一般入湯劑3-9g,入丸散1-3g,有的意識(shí)處方用量竟達(dá)100g以上，患者服后即腹瀉，排除粘液樣血便，肉眼血尿。二、用藥劑量二、用藥劑量l某些因素使得劑量難

14、以控制l如蜈蚣，辛溫有毒。藥典規(guī)定劑量3-5g,但很多醫(yī)院實(shí)際調(diào)配中是以條為單位，而蜈蚣小的0.5g,大的2g,大小重量相差4倍。三、用藥療程三、用藥療程l長(zhǎng)期應(yīng)用某種中藥，容易引起藥物成分在體內(nèi)過量蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng)。l如有患者連續(xù)42年服用含有關(guān)木通的龍膽瀉肝丸，導(dǎo)致腎衰竭。三、用藥療程三、用藥療程l牛黃解毒片慢性砷中毒l皮膚損害：皮膚色素沉著、皮膚角化過度、疣狀增生、皮膚癌。l血液系統(tǒng)l消化系統(tǒng)l泌尿系統(tǒng)砷中毒與長(zhǎng)期用藥有關(guān)三、用藥療程三、用藥療程l不僅有毒藥物如此，即使一些藥性平和的中藥長(zhǎng)期應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。l如：甘草，味甘性無毒，但產(chǎn)期大劑量服用也會(huì)出現(xiàn)水腫、高血壓、低血鉀

15、等假性醛固酮增多癥。四、辯證情況四、辯證情況l證：是對(duì)機(jī)體在疾病發(fā)展過程中某一階段病理本質(zhì)的概括。l辯證：將四診所收集的癥狀、體征及其他自理，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行分析，辨清疾病的原因、性質(zhì)、部位等，進(jìn)而，概括判斷為某種癥候。四、辯證情況四、辯證情況l中醫(yī)藥學(xué)歷來強(qiáng)調(diào)辯證求因，審因論治。臨床辯證失誤、用藥不當(dāng)，甚或不經(jīng)辯證、隨意濫用，是導(dǎo)致中藥ADR的原意之一。l熱證無用溫?zé)崴幬铮讓?dǎo)致耗損陰經(jīng)。l寒癥亂投寒涼藥物，易導(dǎo)致?lián)p傷陽氣。五、組方配藥五、組方配藥l靈活應(yīng)用配伍減毒l審慎對(duì)待配伍禁忌l避免組方繁多龐雜五、組方配伍五、組方配伍l組方中利用相殺、相畏配伍可降低有毒藥物毒性，進(jìn)而降低ADR發(fā)

16、生的可能性。五、組方配伍五、組方配伍l“十八反”、“十九畏”形成于金元時(shí)期，是我國中藥配伍禁忌的重要內(nèi)容，但歷代本草醫(yī)籍中也可見到“十八反”、“十九畏”藥物同用的實(shí)例。l作為醫(yī)師、藥師，應(yīng)從安全的角度考慮，謹(jǐn)慎對(duì)待含有“十八反”、“十九畏”的處方。五、組方配伍五、組方配伍l中藥配伍組方關(guān)鍵在于精巧合法，力圖小方輕劑解決問題，盡量避免使用大方。l有統(tǒng)計(jì)表明，中藥不良反應(yīng)的發(fā)生率可能隨用藥總數(shù)的增加而增加。l所以，配伍用藥以精煉而宜，切忌方劑龐大雜亂。六、中西藥合用六、中西藥合用l存在共性，可配伍同用。l注意區(qū)別，審慎配伍。六、中西藥合用六、中西藥合用l有機(jī)酸含量高的中藥（烏梅、山楂等）不宜與磺胺

17、類藥物合用。l大量的有機(jī)酸使尿液偏酸性，使磺胺類藥物特別是其乙酰化產(chǎn)物在尿液中的溶解度降低，易在腎小管中析出結(jié)晶，阻塞、損傷腎小管。引起腰痛、少尿、血尿，甚至可能引起急性腎功能衰竭。六、中西藥合用六、中西藥合用l石膏、龍骨、牡蠣、瓦楞子等含鈣的中藥不宜與強(qiáng)心苷類西藥合用，宜誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒。l臨床應(yīng)用強(qiáng)心苷類藥物時(shí)要避免與含有鈣的中藥合用，必須合用時(shí)則要減輕用量并密切觀察，以防不良反應(yīng)。六、中西藥合用六、中西藥合用中成藥臨床應(yīng)用基本原則辨病辯證結(jié)合用藥合理選擇劑型合理使用劑量合理選擇給藥途徑中藥注射劑中藥注射劑：詢問過敏史；嚴(yán)格按說明書用藥；單獨(dú)使用，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥；用藥監(jiān)護(hù)。七、煎藥方法七、煎藥方法l包煎：粉末或伴有絨毛的藥物，宜先用紗布包好，再放入鍋中煎煮。例如:旋復(fù)花有毛，服用后吸附食管會(huì)引起嘔吐；枇杷葉有絨毛，可導(dǎo)致過敏或刺激咽喉，均應(yīng)包煎。l先煎：有毒藥物，如附子、天南星；貝殼類和礦物類藥物，如龍骨、牡蠣等，應(yīng)打碎先