心肌損傷的其他早期生化標(biāo)志物

1、心肌損傷的其他早期生化標(biāo)志物郭瑋潘柏申 臨床病理生理研究表明，急性冠狀動(dòng)脈綜合征是動(dòng)脈粥樣斑塊脫落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌壞死等一系列病理現(xiàn)象引起的臨床癥狀。臨床表現(xiàn)為癥狀不明顯的隱性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死(AMI)導(dǎo)致死亡。多年來，臨床化學(xué)家們一直致力于尋找診斷心肌損傷的各種生化標(biāo)志物。決定一種生化標(biāo)志物特點(diǎn)的因素有分子大小、細(xì)胞內(nèi)分布(胞質(zhì)中的小分子蛋白較結(jié)構(gòu)蛋白更易進(jìn)入血循環(huán))、釋放率、清除率、心肌特異性等等1。一般認(rèn)為，AMI癥狀出現(xiàn)后6小時(shí)內(nèi)血中就有升高的生化標(biāo)志物為早期標(biāo)志物。早期標(biāo)志物的應(yīng)用有助于早期診斷，進(jìn)而有助于早期治療?，F(xiàn)在已知的可能成為冠心病的早

2、期標(biāo)志物大多出現(xiàn)于冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)病理過程的早期(心肌壞死以前)。除肌鈣蛋白外，其他標(biāo)志物現(xiàn)分別簡(jiǎn)述如下： 一、C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)和血清淀粉樣蛋白A(amyloid protein A)兩者同為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，分子量分別為120000和12500，是CAD病理過程中粥樣斑塊脫落所致感染的標(biāo)志物。有文獻(xiàn)報(bào)道2，CRP和血清淀粉樣蛋白A在CAD病人中升高較CK和cTnT更早。血漿CRP和血清粉樣蛋白A濃度分別3 mg/L(兩者臨界值相同)的胸痛病人發(fā)生CAD的敏感性都為90%、特異性分別為82%和73%、診斷陽性率分別

3、為90%和86%。兩者在血中持續(xù)升高時(shí)間相似，約4872小時(shí)。感染標(biāo)志物的升高有助于對(duì)不穩(wěn)定心絞痛等CAD病變發(fā)展作早期診斷，但心肌特異性較差。 二、血栓前體蛋白 血栓前體蛋白(thrombus precursor protein， TpP)是CAD病理過程中血栓形成的重要產(chǎn)物。在AMI患者中TpP的出現(xiàn)早于CK-MB。Carville等人的調(diào)查3表明：因胸痛就診時(shí)間6小時(shí)而隨后發(fā)展成為MI的病人的血漿TpP水平均升高，為參考值的420倍；1224小時(shí)后降至正?；蛘Ｉ舷?，而此時(shí)代表心肌損傷的總CK開始升高。文章還報(bào)道了測(cè)定條件下血漿TpP的參考值為4.0 mg/L。檢測(cè)作為血栓形成標(biāo)志物的T

4、pP，有助于對(duì)不穩(wěn)定心絞痛的預(yù)后及CAD的早期診斷和治療，但其心肌特異性較差。 三、p-選擇素 p-選擇素(p-selectin)也是CAD病理過程中血栓形成標(biāo)志物。分子量為140000。有文獻(xiàn)4報(bào)道了測(cè)定條件下血漿p-選擇素的參考值為(17731)g/L；穩(wěn)定性心絞痛病人運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后無變化；不穩(wěn)定心絞痛病人胸痛后1小時(shí)、3小時(shí)后血漿p-選擇素明顯升高，分別為(36190)g/L和(28256)g/L，5小時(shí)后有所下降(24246)g/L；AMI病人血漿p-選擇素濃度升高至(3201458)g/L，大大高于不穩(wěn)定心絞痛病人的水平。p-選擇素在血中升高預(yù)示著血小板被激活、白細(xì)胞粘附以及血栓形成，是

5、CAD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。在臨床上p-選擇素的測(cè)定還可用于判斷是否要選用血小板藥物治療及其觀察療效。 四、可溶性纖維蛋白 可溶性纖維蛋白(soluble fibrin)也是CAD病理過程中血栓形成的標(biāo)志物。可溶性纖維蛋白在血中出現(xiàn)表明促凝血纖維蛋白溶解作用的激活，預(yù)示著心肌梗死相關(guān)的各種并發(fā)癥的高危險(xiǎn)性，但其心肌特異性較差。 五、糖原磷酸化酶BB 糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase， GP)是一種二聚體酶，有三種同工酶：GP-BB存在于心和腦；GP-MM存在于骨骼肌；GP-LL存在于肝臟。GP-BB(EC 2.4.1.1)是糖原分解的關(guān)鍵酶，分子量為188000，半衰期約4

6、小時(shí)，參考值上限為7 g/L。在正常心肌細(xì)胞中GP-BB和糖原形成復(fù)合物附著于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。當(dāng)心肌缺氧時(shí)，線粒體中ATP的生成受到抑制，作為代償反應(yīng)，GP分解糖原進(jìn)行無氧酵解，生成葡萄糖，同時(shí)GP轉(zhuǎn)化為可溶的胞漿型。心肌細(xì)胞因缺氧而通透性增高，導(dǎo)致GP-BB釋放入血。Rabitzsch等人5詳盡地列舉了GP-BB的診斷特性：胸痛開始后24小時(shí)血漿中GP-BB濃度開始升高；8小時(shí)后達(dá)峰值；40小時(shí)后恢復(fù)正常。GP-BB的診斷敏感性、診斷特異性(稍低于CK-MB)、診斷有效性、陽性率、陰性率勻高于cTnT、CK-MB、和總CK。GP-BB是體現(xiàn)CAD病理過程中心肌缺血的較好的早期標(biāo)志物。 六、脂肪酸結(jié)合

7、蛋白 脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding protein， FABP)是一組重要的細(xì)胞內(nèi)脂肪酸載體蛋白，在脂肪酸代謝中起重要作用。FABP在心臟、肝、小腸等不同臟器中有不同的類型，分子量在1400015000之間，半衰期約4小時(shí)，參考值上限為19 g/L。心肌缺氧時(shí)，心臟FABP因其分子量小、心肌含量高、存在于胞漿中，其特點(diǎn)在AMI早期(通常在發(fā)病1.5小時(shí))就有升高，510小時(shí)達(dá)到峰值，24小時(shí)回復(fù)正常，是CAD病理過程中心肌缺血的早期生化標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道1，AMI發(fā)病早期血中FABP升高較CK-MB早，在此期間的臨床靈敏度也顯著高于CK-MB。還有研究表明，在對(duì)溶栓治療后

8、是否發(fā)生再灌注的檢測(cè)中，F(xiàn)ABP具有與肌紅蛋白相近的敏感性。但FABP心肌特異性較差。 七、肌紅蛋白 肌紅蛋白(myoglobin，Mgb)是存在于心肌和骨骼肌胞漿中的亞鐵血紅素蛋白，不存在于平滑肌中，分子量為17500，半衰期約15 min。男性參考值2080 g/L，女性1070 g/L。肌紅蛋白在AMI發(fā)病14小時(shí)內(nèi)就可在血中檢測(cè)到增高，67小時(shí)達(dá)到峰值，24小時(shí)回復(fù)正常，是自70年代起應(yīng)用至今代表心肌壞死的升高最早的生化標(biāo)志物之一。有文獻(xiàn)報(bào)道6，在89例疑為AMI的急診病人中，入院時(shí)肌紅蛋白的診斷敏感性為56%，而入院2小時(shí)后肌紅蛋白的診斷敏感性為100%。肌紅蛋白無心肌特異性，但其心

9、肌和骨骼肌中含量豐富，AMI后能迅速地從壞死的心肌中釋放出來，具有高度的敏感性。因此，肌紅蛋白陰性特別有助于排除AMI的診斷。由于血中的肌紅蛋白能迅速地被腎臟廓清，所以測(cè)定肌紅蛋白又有助于觀察AMI病程中有無再梗死發(fā)生，以及梗死有無擴(kuò)展。肌紅蛋白還是AMI溶栓治療中評(píng)價(jià)有否再灌注的較敏感而準(zhǔn)確的指標(biāo)。檢測(cè)肌紅蛋白的商用試劑盒已廣泛應(yīng)用多年，定量或定性測(cè)定肌紅蛋白的POCT儀器也已問世，TAT20 min。 八、碳酸酐酶同工酶 碳酸酐酶同工酶(carbonic anhydrase ， CA )是僅存在于人類骨骼肌細(xì)胞中的碳酸鹽脫水酶(EC 4.2.1.1)，極少量存在于平滑肌和肌上皮細(xì)胞中，不存

10、在于心肌中。與其具有相同氨基酸序列的碳酸酐酶及碳酸酐酶存在于紅細(xì)胞和某些上皮細(xì)胞中。CA 從骨骼肌中的釋放模式和肌紅蛋白相同。健康人血清CA 濃度據(jù)年齡不同為0.824 g/L。在進(jìn)行性骨骼肌損傷和神經(jīng)肌肉疾病中血清CA 升高。由于血清CA 水平不受心肌損傷的影響，故此血清肌紅蛋白與血清CA 的比值有利于區(qū)分肌紅蛋白是來源于心肌的還是來源于骨骼肌的。研究表明7，此比值于AMI癥狀出現(xiàn)2小時(shí)后就見升高，其敏感性和特異性均高于總CK和CK-MB，是快速而敏感的診斷心肌損傷的早期標(biāo)志物之一。 上述標(biāo)志物中，有些出現(xiàn)于CAD病理過程的早期(炎癥、血栓形成、血小板聚集、可逆性缺血等)，有些由于分子量小、

11、存在于胞漿中而出現(xiàn)于AMI發(fā)病的早期，但它們中的大多數(shù)缺乏心肌特異性。雖然如此，由于這些指標(biāo)的變化有助于排除CAD或觀察CAD的不同病理進(jìn)程，對(duì)冠心病的診斷和治療仍有很大幫助。但是迄今為止受到公認(rèn)的早期生化標(biāo)志物僅限于肌紅蛋白和CK-MB8，其余各標(biāo)志物由于在不同醫(yī)療單位的測(cè)定值變異較大，其使用價(jià)值目前尚比不上肌紅蛋白和CK-MB。 郭瑋（上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院檢驗(yàn)科200032） 潘柏申（上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院檢驗(yàn)科200032） 參考文獻(xiàn) 1Adams FS, Abendschein DR, Jaffe AS. Biochemical markers of myocardial injury:

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