復(fù)旦大學(xué)-激素1課件

激素

[Hormone]與信號(hào)傳導(dǎo)(SignalTransduction)激素亦稱“荷爾蒙”，希臘文原意為“奮起活動(dòng)”，它對(duì)肌體的代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育和繁殖等起重要的調(diào)節(jié)作用。激素的發(fā)現(xiàn)I

1853年，ClaudeBernard[法]研究各種動(dòng)物的胃液，發(fā)現(xiàn)肝臟具有多種不可思議的功能。貝爾納認(rèn)為應(yīng)含有一種物質(zhì)來(lái)完成這種功能，就是激素。1880年，F(xiàn)riedrichWilhelmOstwald

[德]從甲狀腺中提出大量含碘的物質(zhì)，確認(rèn)就是調(diào)節(jié)甲狀腺功能的物質(zhì)，后來(lái)知道這也是一種激素。1889年，巴納德的學(xué)生西夸德發(fā)現(xiàn)了另一種激素的功能，他認(rèn)為動(dòng)物的睪丸中一定含有活躍身體功能的物質(zhì)，但一直未能找到。1901年，在美國(guó)從事研究的日本人高峰讓吉從牛的副腎中提取出調(diào)節(jié)血壓的物質(zhì)，并做成晶體，命名為腎上腺素--第一個(gè)提取到的激素晶體。激素(Hormone)

Bayliss和Starling[1904]提出了激素概念，希臘語(yǔ)horman--tostirup

or

excite--“奮起活動(dòng)”，對(duì)肌體的代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育和繁殖等起重要的調(diào)節(jié)作用。 由特殊組織或腺體產(chǎn)生直接分泌到體液

[血液、淋巴液、腦脊液、腸液]運(yùn)送到特定作用部位（靶）引起特殊激素效應(yīng)的一群微量的有機(jī)化合物，是生物體內(nèi)的“化學(xué)信使”。1855年，法國(guó)生理學(xué)家ClaudeBernard用“內(nèi)分泌”一詞以區(qū)別“外分泌”。

神經(jīng)與內(nèi)分泌

哺乳動(dòng)物各組織、器官間代謝的協(xié)調(diào)靠激素和神經(jīng)信號(hào)來(lái)完成，組織中的個(gè)別細(xì)胞感受環(huán)境變化并通過(guò)分泌胞外化學(xué)信號(hào)作出反應(yīng)。內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素，神經(jīng)細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)。激素可以在很遠(yuǎn)的器官和組織間通過(guò)血液很快傳遞，在作用到靶細(xì)胞前可傳導(dǎo)1米或更遠(yuǎn)；神經(jīng)信號(hào)可能僅在反應(yīng)鏈中通過(guò)突觸間隙傳到下一個(gè)神經(jīng)元，可能只傳遞幾毫米分之一。

神經(jīng)內(nèi)分泌

系統(tǒng)的信號(hào)神經(jīng)信號(hào)：電信號(hào)靶細(xì)胞內(nèi)分泌信號(hào)另一神經(jīng)元肌細(xì)胞分泌細(xì)胞松果腺副甲狀腺甲狀腺

ThyroidGrowthanddevelopmentMetabolicratePancreasPrincipleProducts:Insulin,Glucagon,Somatostatin(體抑素，生長(zhǎng)激素抑制素）SugarMetabolism，Growthetc.胰腺性腺

GonadsPrincipleproducts: Estrogens, Progestins, AndrogensBodyDevelopment,maintenanceofreproductiveorgans.HormoneFunctions

控制代謝的各個(gè)方面，其他功能涉及細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)、心率、血壓、腎功能、胃腸的蠕動(dòng)、消化酶及其他激素的分泌、生乳和生殖系統(tǒng)活力等。激素是生物體內(nèi)特定細(xì)胞制造的微量調(diào)節(jié)物質(zhì)，調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)機(jī)體內(nèi)各部分的代謝及相互關(guān)系，是生物體的生化信使。巨人癥呆小癥肢端肥大癥甲亢

激素分泌不足或過(guò)多導(dǎo)致的癥狀侏儒癥GH過(guò)多甲狀腺素過(guò)少甲狀腺素過(guò)多成人后GH過(guò)多GH過(guò)少Neuralvs.HormonalCommunicationSystemsProduct-storageGlandsandcellsbothproduceproductasaresultof

stimulationBothsystemsrelyon

bindingmechanismsBothutilize

second-messengersystemsSimilarities激素作用的一般特性（一）激素的信息傳遞

內(nèi)分泌系統(tǒng)是機(jī)體的生物信息傳遞系統(tǒng)，以化學(xué)的形式，即依靠激素在細(xì)胞與細(xì)胞之間進(jìn)行信息傳遞。不論什么激素，它只對(duì)靶細(xì)胞的生理生化過(guò)程起加強(qiáng)或減弱的作用，調(diào)節(jié)其功能。如生長(zhǎng)素促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，甲狀腺激素增強(qiáng)代謝過(guò)程，胰島素降低血糖等。激素既不能添加成分，也不能提供能量，僅僅起著“信使”的作用，將生物信息傳遞給靶組織，發(fā)揮增強(qiáng)或減弱靶細(xì)胞內(nèi)原有的生理生化進(jìn)程的作用。（二）激素作用的相對(duì)特異性

激素只作用于某些器官、組織和細(xì)胞-激素作用的特異性。被激素選擇作用的器官、組織和細(xì)胞，分別稱為靶器官、靶組織和靶細(xì)胞。激素作用的特異性與靶細(xì)胞上存在能與該激素發(fā)生特異性結(jié)合的受體有關(guān)。肽類和蛋白質(zhì)激素的受體存在于靶細(xì)胞膜上，而類固醇激素與甲狀腺激素的受體則位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素與受體相互識(shí)別并發(fā)生特異性結(jié)合，經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的反應(yīng)，從而激發(fā)出一定的生理效應(yīng)。有些激素作用的特異性很強(qiáng)，只作用于某一靶腺，如促甲狀腺激素只作用于甲狀腺，促腎上腺皮質(zhì)激素只作用于腎上腺皮質(zhì)，而垂體促性腺激素只作用于性腺等。有些激素沒(méi)有特定的靶腺，其作用比較廣泛，如生長(zhǎng)素、甲狀腺激素等，它們幾乎對(duì)全身的組織細(xì)胞的代謝過(guò)程都發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。（四）激素間的相互作用

當(dāng)多種激素共同參與某一生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)時(shí)，激素與激素之間往往存在著協(xié)同作用或拮抗作用，這對(duì)維持其功能活動(dòng)的相對(duì)穩(wěn)定起著重要作用。如生長(zhǎng)素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素及胰高血糖素，雖然使用的環(huán)節(jié)不同，但均能提高血糖，在升糖效應(yīng)上有協(xié)同作用。相反胰島素則以降低血糖，與上述激素的升糖效應(yīng)有拮抗作用。甲狀旁腺激素與1，12-二羥維生素D3對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)是相輔相成的，而降鈣素則有拮抗作用。激素之間的協(xié)同作用與拮抗作用的機(jī)制比較復(fù)雜，可以發(fā)生在受體水平，也可以發(fā)生在受體后信息傳遞過(guò)程，或者是細(xì)胞內(nèi)酶促反應(yīng)的某一環(huán)節(jié)。第一信使研究與諾貝爾獎(jiǎng) 諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)曾15次、化學(xué)獎(jiǎng)曾3次頒發(fā)給第一信使的發(fā)現(xiàn)者。其中內(nèi)分泌激素的研究7次榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，3次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；神經(jīng)遞質(zhì)的研究4次獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；免疫系統(tǒng)的第一信使榮膺2次諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；一氧化氮成為第一信使的發(fā)現(xiàn)獲取1998年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(美國(guó)人FeridMurad,RobertF.Furchgott,LouisJ.Ignarro)；20世紀(jì)80年代后發(fā)現(xiàn)一些藥物可以充當(dāng)?shù)谝恍攀?，?dǎo)致β受體阻滯的發(fā)明(英國(guó)人JamesBlack,1988)、抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)（美國(guó)人GertrudeElion,GeorgeHitchings,1988）及偉哥(Viagra,1998)的誕生。AdolfButenandt(德國(guó))，LeopoldRuzicka(瑞士),1939年雌、雄激素的發(fā)現(xiàn)VincentdeVigneaud(美國(guó)),1955年腦垂體后葉催產(chǎn)素和加壓素等多肽激素的合成FrederickSanger(英國(guó)),1958年

胰島素分子結(jié)構(gòu)的確定類別

激素動(dòng)物激素植物激素脊椎動(dòng)物激素?zé)o脊椎動(dòng)物激素氨基酸衍生物激素肽和蛋白質(zhì)激素類固醇激素脂肪酸衍生物激素甲殼類激素昆蟲(chóng)激素ClassificationofHormonesI按化學(xué)本質(zhì)分為三大類：含氮激素[包括蛋白質(zhì)類激素、肽類激素、氨基酸衍生物類激素]；固[甾]醇類激素[VitD、糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素等]；脂肪酸衍生物激素[二十碳四烯酸，前列腺素、白三烯、凝血惡烷等]。

ClassificationofHormonesBasedonTheirStructureDerivedfrom

aminoacidsSingleAAs:

thyroxine

(Tyr),

epinephrine

(Phe),

5-HT(TrP)Peptides:ACTH,GH,insulin,parathyroidhormone,etcGlycoproteins:LH,FSH,TSH,etcDerivedfrom

cholesterolSteroidhormones:cortisol,aldosterone,testosterone,estrogens,progesteroneVitaminDderivatives:activemetabolitessynthesizedfromdietaryvitaminD腦啡肽激素的種類下丘腦激素[多肽激素]促進(jìn)或抑制激素的分泌垂體激素[含氮激素]抗利尿激素，[后葉]加壓素胰島-十二指腸-胃黏膜-胎盤-

卵巢黃體激素[多肽激素]human腎上腺皮質(zhì)激素[固醇類激素]腎上腺皮質(zhì)睪丸-卵巢-胎盤激素[固醇類激素]胸腺-甲狀腺-甲狀旁腺-

腎上腺-腎激素[含氮激素]腎上腺髓質(zhì)促甲狀腺素釋放激素[因子]

Thyrotropin-releasinghormone(TRH)

下丘腦促甲狀腺素釋放激素的分泌與作用體溫下降下丘腦分泌TRHTRH促進(jìn)前葉分泌TSH。TSH甲狀腺甲狀腺素分泌量增加增進(jìn)細(xì)胞的代謝活動(dòng)產(chǎn)生能量體溫升高。血液中過(guò)多的甲狀腺素以及過(guò)高的體溫都會(huì)抑制下丘腦與腦垂體分泌上述兩種激素，以免體溫繼續(xù)升高。

促甲狀腺素釋放激素促甲狀腺素激素的檢測(cè)

激素的濃度極低，在10-6M~10-12M范圍（葡萄糖在血液中的濃度為410-3M），激素難以分離、鑒定及精確測(cè)定。RosalynYalow和SolomonA.Berson發(fā)展起來(lái)的放射免疫測(cè)定（radioimmunoassay,RIA）可在痕量水平定量和特異測(cè)定。這一方法進(jìn)一步發(fā)展為酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（試驗(yàn)）（Enzyme-linked

Immunosorbent

Assay,ELISA）。

HormoneMeasurementTheProblemverysmallamounts/inaverycomplexmixturePre-immunoassaycomplex/insensitivemethods(chemicalmethods,wholeanimalortissuebioassay)insensitiveimpreciseinaccurateImmunoassayfirstdescribedin1960veryrapidexpansionsinceearly1970sadvantages(simplicity,speed,precision,accuracy,sensitivity)放射免疫測(cè)定（Radioimmunoassay,RIA)LimitedReagentImmunoassay++++++Includelabelledantigen(fixedamount)toindicatethedistributionofboundandfreeanalyteCountboundfractionafterseparationandwashing.50%boundSolidphaseantibodyAntigenBoundantigenFreeantigen25%bound12.5%bound2-siteImmunometricAssay+++Solidphaseantibody(excess)AntigenLabelledantibody(excess)SeparateandcountactivityboundtosolidphaseTypesofLabelRadioactive(125I,3H,32Petc)Fluorescence(Direct,time-resolved)Enzyme(colorimetry,fluorimetry,enhancedchemiluminescence)Luminescence(bioluminescence,phosphorescence)MicroparticleStreptavidin/avidin-biotinAmplification激素的作用方式（機(jī)理）

激素在血液中存在時(shí)間短，不需要時(shí)在酶的作用下鈍化。有些激素產(chǎn)生即時(shí)生理或生化反應(yīng)，如腎上腺素；而有些激素如性激素需數(shù)小時(shí)或數(shù)天才對(duì)其靶組織產(chǎn)生作用。通常快速作用的激素通過(guò)變構(gòu)作用或共價(jià)修飾一個(gè)或多個(gè)已經(jīng)存在的酶而改變酶的活性；慢作用的激素通常通過(guò)改變基因的表達(dá)，調(diào)控一些調(diào)控蛋白的生物合成。所有激素都通過(guò)與對(duì)激素敏感的靶細(xì)胞的特異受體結(jié)合發(fā)揮作用，結(jié)合是高特異高親和的。

激素作用的兩個(gè)

基本機(jī)制[模式]水溶性激素脂溶性激素水溶性激素的作用機(jī)理

水溶性激素（肽類和胺類激素）不能通過(guò)細(xì)胞膜，它們的受體位于靶細(xì)胞膜的外表面，激素與膜上的特異受體結(jié)合，受體產(chǎn)生變構(gòu)作用，改變酶的構(gòu)象，或產(chǎn)生或引起胞內(nèi)信號(hào)分子的形成。這種胞內(nèi)信號(hào)分子被稱為第二信使（thesecondmessenger），如cAMP，或調(diào)控特異的酶反應(yīng)，或改變一個(gè)特異的或一套特異基因翻譯形成蛋白質(zhì)的速度。脂溶性（類固醇）激素

的作用機(jī)理

類固醇激素和甲狀腺激素作用中，激素-受體復(fù)合物自身攜帶信使，改變基因表達(dá)。由于脂溶性激素可通過(guò)細(xì)胞膜，它們進(jìn)入細(xì)胞或與胞內(nèi)受體結(jié)合、或與核內(nèi)受體結(jié)合，兩種情況都進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)控特異基因的表達(dá)。類固醇激素的

作用模式類固醇激素和甲狀腺激素的作用是在核中調(diào)控基因的表達(dá)

甲狀腺激素和類固醇激素發(fā)揮作用的機(jī)制與其他激素的不同，它們?cè)谘褐惺杷刑禺惖倪\(yùn)輸載體，在靶組織中，這些激素通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散通過(guò)質(zhì)膜，與胞內(nèi)或核內(nèi)特異受體蛋白結(jié)合，激素-受體復(fù)合物通過(guò)結(jié)合到高度特異的DNA序列（被稱為hormoneresponseelements,HREs）上調(diào)控基因的表達(dá)。

類固醇和甲狀腺激素等的作用機(jī)制胰腺激素

（PancreaticHormones）

胰腺在胰臟上皮細(xì)胞團(tuán)中象埋在有管腺胰臟中的“孤島”,可多達(dá)一百萬(wàn)個(gè)，體積只占胰臟的1-3%。主要分泌有胰島素[Insulin]、胰高血糖素[Glucagon]和生長(zhǎng)激素抑制素[Somatostatin]。胰[腺]有兩個(gè)主要生化功能，分泌細(xì)胞制造消化酶釋放到腸道中、內(nèi)分泌細(xì)胞制造和分泌調(diào)節(jié)燃料物質(zhì)代謝的肽類激素。胰島的-細(xì)胞分泌胰高血糖素、-細(xì)胞分泌胰島素、-細(xì)胞分泌生長(zhǎng)激素抑制素。

胰臟內(nèi)分泌系統(tǒng)胰島素（Insulin)的加工和分泌胰島素的作用①促進(jìn)糖原的生物合成以及葡萄糖的氧化，降低血糖。糖原葡萄糖CO2+H2OInsulin②促進(jìn)蛋白質(zhì)及脂類的合成代謝，抑制脂肪動(dòng)用。胰高血糖素（Glucagon）結(jié)構(gòu)：29肽功能：在許多方面與胰島素相反。①主要促使肝糖原分解及糖原異生，使血糖升高。②促使脂肪分解。生長(zhǎng)激素抑制素（

Somatostatin）又稱生長(zhǎng)抑素或體抑素，14肽或28肽，內(nèi)生性生長(zhǎng)抑制劑。主要作用是抑制垂體生長(zhǎng)激素的分泌，有時(shí)抑制泌乳激素等多種激素的分泌。臨床上用于治療消化道出血，胰腺疾病、胃腸道瘺管、肢端肥大癥、突眼性甲亢癥，與消化系內(nèi)分泌有關(guān)的疾病，如血管活性腸肽瘤、胃泌素瘤、胰升糖素瘤、類癌綜合癥、艾滋病相關(guān)性腹瀉等。

肽類激素前體的水解加工促脂素阿黑皮素原基因促黑素細(xì)胞激素腦啡肽內(nèi)啡肽胺類激素

（AmineHormones）

水溶性激素，有腎上腺素[epinephrine]、去甲腎上腺素[norepinephrine]、多巴[dopa]及多巴胺[dopamine]，是一類胺類化合物，被稱為兒茶酚胺，是兒茶酚的衍生物。5-羥色胺是色氨酸的衍生物。腎上腺素：由腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素的生成腎上腺素和去甲腎上腺素作用比較激素作用生理上代謝上腎上腺素對(duì)心臟作用大強(qiáng)心劑（使心速加快）對(duì)糖代謝作用大，升高血糖正腎上腺素對(duì)血管作用大加壓劑（使血管收縮）對(duì)糖代謝作用較腎上腺素弱，是其作用的二十分之一

甲狀腺激素

（ThyroidHormones,TH）

下丘腦分泌的促甲狀腺素釋放激素[TRH]刺激垂體前葉釋放促甲狀腺素[TSH]，順次刺激甲狀腺分泌兩個(gè)特征激素：甲狀腺素[L-thyroxine,T4]和三碘甲腺原氨酸[L-triiodothyroxine,T3]，刺激能量產(chǎn)生機(jī)制，促進(jìn)代謝速度。甲狀腺素（3,5,3′,5′-四碘甲腺原氨酸，T4）結(jié)構(gòu)

三碘甲腺原氨酸（3,5,3′-三碘甲腺原氨酸，T3）甲狀腺激素

（ThyroidHormones)甲狀腺球蛋白合成甲狀腺素的碘是活性碘，食物碘在腸道被還原為碘離子，再經(jīng)甲狀腺過(guò)氧化物酶[過(guò)氧化氫存在]轉(zhuǎn)化為活性碘非游離Tyr甲狀腺激素作用1、化學(xué)本質(zhì)：I+氨基酸2、生理功能⑴促進(jìn)分解代謝⑵促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育⑶提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮3、分泌異常癥⑴分泌過(guò)多——甲亢⑵幼年分泌過(guò)少——呆小癥⑶成年分泌過(guò)少——甲狀腺腫大

基礎(chǔ)代謝率

(BasalMetabolicRate,BMR)

個(gè)體在完全休息狀態(tài)下O2的消耗速率，完全休息狀態(tài)指進(jìn)食后12小時(shí)。BMR的測(cè)定對(duì)診斷甲狀腺機(jī)能障礙是一種有用的手段，個(gè)體甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（hyperthyroidism），過(guò)分分泌甲狀腺素，BMR提高；甲狀腺機(jī)能減退（hypothyroidism）甲狀腺素分泌不足，BMR降低。

5-羥色胺：一種組織激素5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛覺(jué)、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量及功能異?？赡芘c精神病和偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關(guān)。二十烷類激素（Eicosanoids)脂肪酸衍生物激素

-前列腺素(prostaglandin,PG）

功用：前列腺素是人體分布最廣，也是效應(yīng)最大的生物活性物質(zhì)之一，它對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)如生殖、心血管、呼吸和消化及神經(jīng)系統(tǒng)等均有作用，并對(duì)代謝過(guò)程發(fā)生影響，如分娩及月經(jīng)期間子宮的平滑肌收縮、對(duì)血流（醒-睡周期）作用、對(duì)腎上腺素及胰高血糖素的作用、對(duì)體溫（發(fā)熱）作用引起炎癥。前列腺烷酸PGAPGBPGEPGFα

（天然的）