alimta力比泰(Alimta)的中文說(shuō)明書

力比泰(Alimta)的中文說(shuō)明書〔上〕[藥品名稱]培美曲塞二鈉商品名：英文：ALIMTA中文：力比泰英文名：PemetrexeddisodiumforInjection漢語(yǔ)拼音：ZhuSheYongPeiMeiQuSaiErNa培美曲塞二鈉其化學(xué)名稱及構(gòu)造式：略分子式：C20H19N5Na2O6·7H2O597.49[性狀]本品為白色至淡黃色或綠黃色冷凍枯燥固體。[藥理毒理]藥理作用培美曲塞是一種構(gòu)造上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依靠性的正常代謝培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸復(fù)原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過(guò)程，培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷-而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長(zhǎng)。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的爭(zhēng)論顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。人群藥效學(xué)分析承受的指標(biāo)是確定中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；此時(shí)人群承受的為單藥培美曲塞，未承受葉酸和維B12給藥劑量且呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。爭(zhēng)論中也覺(jué)察假設(shè)患者基線檢查時(shí)胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其確定粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的會(huì)更為嚴(yán)峻。葉酸和維生素B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過(guò)培美曲塞多周期治療，未見(jiàn)對(duì)中性粒細(xì)胞的累積毒性。8-9．6天，4．2-7．5天。毒理爭(zhēng)論遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測(cè)定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個(gè)試驗(yàn)爭(zhēng)論(Ames測(cè)定，CHO細(xì)胞測(cè)定)．均未顯示致突變作用。生殖毒性：培美曲塞0．1mg／kg／日或更大劑量(1／1666)賜予雄性小鼠，致癌作用：未進(jìn)展培美曲寨致癌作用的爭(zhēng)論。[藥代動(dòng)力學(xué)]培美曲塞24小時(shí)內(nèi)，70％-90％的培美曲塞復(fù)原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞91．8mL／min(90mL/min)，對(duì)3．5小時(shí)；隨著腎功能降低，去除率會(huì)降低，但體內(nèi)劑量會(huì)增加。AUC和最高血漿濃度(Cmax)會(huì)成比例增加。多周期治療并未轉(zhuǎn)變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，培美曲塞16．1升。體外爭(zhēng)論顯示，培美曲塞的血81％，且不受腎功能影響。特別人群培美曲塞特別人群中的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論為在總計(jì)400例患者中的單組爭(zhēng)論。兒童——臨床爭(zhēng)論中未納入兒童患者。性別—男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差異。種族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)相像。曾有試驗(yàn)對(duì)日本患者的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)展?fàn)幷搫┝繀?shù)值是根本相像的，而且沒(méi)有顯著的臨床差異?！炔蒉D(zhuǎn)氨酶(AST、SGOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT、SGPT)和總膽紅素上升，不影響培美曲塞(參見(jiàn)[留意事項(xiàng)]項(xiàng)下“肝功能不全的患者”局部)。—127例腎功能不全患者進(jìn)展了培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論。假設(shè)同時(shí)合并有順鉑治療，培美曲塞培美曲塞全身總暴露量(AUC)65％、5413％。(參見(jiàn)[用法用量]和[留意事項(xiàng)]項(xiàng)下“警告”局部)[適應(yīng)癥]本品聯(lián)合順鉑用于治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。[用法用量]依據(jù)“靜脈滴注預(yù)備”的說(shuō)明進(jìn)展。惡性胸膜間皮瘤：惡性胸膜間皮瘤21500mg／m210分鐘，順鉑的30分鐘后再賜予順鉑滴注。承受順鉑治療要有水化方案。具體可參見(jiàn)順鉑說(shuō)明書。預(yù)服藥物：—未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用本品皮疹發(fā)生率較高。預(yù)服地塞米松(或相像藥物)4mg口服每2次，113天。服用751217B123個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進(jìn)展。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑400μgB121000μg。(參見(jiàn)[留意事項(xiàng)]項(xiàng)下的“警告”局部)。試驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)扣推舉的劑量調(diào)整方法：血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)狀況，臨床爭(zhēng)論時(shí)每周期的開(kāi)頭、第815天需檢查上述工程?；颊弑匦柙谥行粤＜?xì)胞≥1500／mm3，血小板≥100,000cells／mm3、肌酐去除率≥45mL/min時(shí)，才能開(kāi)頭本品治療。每周期治療需進(jìn)展肝功能和腎功能的生化檢查。21天周期仍未從不良反響中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)展。等待患者恢復(fù)后，依據(jù)表123的要求進(jìn)展治療。中性粒細(xì)胞最低值<500/mm3中性粒細(xì)胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm375％(兩藥)50％(兩藥)無(wú)論中性粒細(xì)胞最低值如何3度的非血液學(xué)毒性〔不包括神經(jīng)毒性〕時(shí)〔3度轉(zhuǎn)氨酶上升2的要求進(jìn)展治療。2：非血液學(xué)毒性所致本品〔單藥或聯(lián)合用藥〕和順鉑的劑量調(diào)整a,b3c4度非血液學(xué)毒性〔mg/m2〕75%〔mg/m2〕75%需要住院的腹瀉〔不分級(jí)別〕或3度、4度腹瀉75%75%34度粘膜炎50%100%a NCICTC標(biāo)準(zhǔn)不包括神經(jīng)毒性不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升334度神經(jīng)毒性，應(yīng)停頓治療。CTC分級(jí)本品劑量〔CTC分級(jí)本品劑量〔mg/m2〕順鉑劑量〔mg/m2〕0-1100％100％2100％原劑量的50％23/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性〔3度轉(zhuǎn)氨酶上升34度神經(jīng)毒性，應(yīng)馬上停頓治療?！挲g≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無(wú)需特別調(diào)整。兒童——本品不推舉兒童應(yīng)用，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。Tc99m-DPTA血清去除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率后算得的肌酐去除率<45mL/min時(shí)，不應(yīng)賜予本品治療。140—]×實(shí)際體重〔kg〕男性：—————————————————————————— =mL/min72×血清肌酐〔mg/dL〕×0.85肌酐去除率<80mL/min〔參見(jiàn)[藥物相互作用]〕——2〔參見(jiàn)[留意事項(xiàng)]項(xiàng)下“肝功能不”局部。配藥及給藥留意事項(xiàng)：清洗。處置抗癌藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的推舉標(biāo)準(zhǔn)。。本品外滲處理可依據(jù)對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)展。靜脈滴注預(yù)備：1、配置過(guò)程應(yīng)無(wú)菌操作。500mg500mg以保證靜脈滴注時(shí)能到達(dá)標(biāo)示量。20mL0.9%的氯化鈉注射液〔不含防腐劑〕25mg/mL的本品溶液，漸漸旋轉(zhuǎn)直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無(wú)色至黃色或黃綠色都是正常的。本品溶pH6.6—7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。4、靜脈滴注前觀看藥液有無(wú)沉淀及顏色變化：假設(shè)有異樣，不能滴注。0.9%氯化鈉注射液〔不含防腐劑〕100mL10分鐘。6、配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室溫15—3℃，無(wú)需避光，其物理及化學(xué)特性24小時(shí)內(nèi)保0.9%的氯化鈉注射液〔不含防腐劑〕溶解稀釋。本品不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國(guó)藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國(guó)藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與本品能否混合尚未確定，因此不推舉使用?！静涣挤错憽肯到y(tǒng)發(fā)生頻率大事培美曲塞/順鉑順鉑下表列出了在臨床爭(zhēng)論中隨機(jī)承受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者163名惡性胸膜間皮瘤系統(tǒng)發(fā)生頻率大事培美曲塞/順鉑順鉑器官〔N=168〕〔N=163〕全部％3—4度％全部％3—4度％血液和淋巴格外常見(jiàn)中性粒細(xì)胞56.023.213.53.1系統(tǒng)特別白細(xì)胞53.014.916.60.6血紅蛋白26.24.210.40.0血小板23.25.48.60.0眼睛特別常見(jiàn)結(jié)膜炎5.40.00.60.0胃腸道特別格外常見(jiàn)惡心82.111.976.75.5嘔吐56.510.749.74.3口炎/咽炎23.23.06.10.0厭食20.21.214.10.6腹瀉16.73.68.00.0便秘11.90.67.40.6常見(jiàn)消化不良5.40.60.60.0一般特別格外常見(jiàn)疲乏47.610.142.39.2陳代謝養(yǎng)分特別常見(jiàn)脫水6.54.20.60.6神經(jīng)系統(tǒng)特別格外常見(jiàn)神經(jīng)/感覺(jué)10.10.09.80.6常見(jiàn)味覺(jué)障礙7.70.06.10.6腎臟特別格外常見(jiàn)肌酐去除率降低10.70.69.81.2腎臟/泌尿系統(tǒng)障礙16.70.618.42.5皮膚及皮下組格外常見(jiàn)皮疹16.10.64.90.0織特別脫發(fā)11.30.05.50.0*不良反響分級(jí)參見(jiàn)NCICTC2.0版?！案裢獬Ｒ?jiàn)”指≥10％；“常見(jiàn)”指>5%和<10%〔本表中列出的全部不良反響發(fā)生率均被削減5%以排解爭(zhēng)論者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞和順鉑相關(guān)。隨機(jī)承受培美曲塞1％和5％之間〔包括5％〕的臨床相關(guān)的毒性反響包括：AST，ALT和GGT上升，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞削減性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1%的臨床相關(guān)的毒性反響包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。下表列出了在臨床爭(zhēng)論中隨機(jī)承受培美曲塞單藥治療并且補(bǔ)充葉酸和維生素B12265名患者及承受多烯紫杉醇單藥治療的2765%的不良反響的發(fā)生頻率和嚴(yán)峻程度的療。系統(tǒng)器官發(fā)生頻率大事培美曲塞/順鉑順鉑N=265N=276全部 3—4度％ ％全部 3—4度％ ％血液和淋巴系格外常見(jiàn)血紅蛋白19.2 4.222.1 4.3統(tǒng)特別白細(xì)胞12.14.234.127.2中性粒細(xì)胞/粒細(xì)胞10.95.345.340.2常見(jiàn)血小板8.31.91.10.4胃腸道特別格外常見(jiàn)惡心30.92.616.71.8厭食21.91.923.92.5嘔吐16.21.512.01.1口炎/咽炎14.71.117.41.1腹瀉12.80.424.32.5常見(jiàn)便秘5.70.04.00.0一般特別格外常見(jiàn)疲乏34.05.335.95.4常見(jiàn)發(fā)熱8.30.07.60.0肝膽特別常見(jiàn)SGPT〔ALT〕7.91.91.40.0SGOT〔AST〕6.81.10.70.0皮膚及皮下組格外常見(jiàn)皮疹/脫屑14.00.06.20.0織特別常見(jiàn)瘙癢6.80.41.80.0脫發(fā)6.40.437.72.2·不良反響分級(jí)參見(jiàn)NCICTC 2.0版?！案裢獬Ｒ?jiàn)”指≥10％；“常見(jiàn)”指>5％和<10〔本表中列出的全部不良反響發(fā)生率均被削減5％以排解爭(zhēng)論者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞相關(guān)。隨機(jī)承受培美曲塞15％之間〔5％〕的臨床相關(guān)的毒性反響包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐上升，中性粒細(xì)胞削減性發(fā)熱，無(wú)中性粒細(xì)胞削減性感染，變態(tài)反響/過(guò)敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1%的臨床相關(guān)的毒性反響包括室上性心率失常。三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞2期臨床爭(zhēng)論〔n=164〕34度試驗(yàn)室毒性反響的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的3發(fā)生率〔分別為12.8%5.3％〕和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶上升的發(fā)生率〔分別為15.21.9％〕不同，主要是由受試人群不同造成的，由于在2期爭(zhēng)論中包含那些有肝臟轉(zhuǎn)移和/或特別肝功能基線特別的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過(guò)化療而有些已經(jīng)過(guò)屢次化療。【禁忌】本品禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其他成份有嚴(yán)峻過(guò)敏史的患者?！玖粢馐马?xiàng)】警告腎功能減低的患者≥45mL/min，本品無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐去除率<45mL/min于肌酐去除率<45mL/min的患者，不應(yīng)賜予本品治療〔參見(jiàn)[用法用量]中的“推舉劑量調(diào)整。臨床爭(zhēng)論中，曾有一位嚴(yán)峻腎功能不全〔肌酐去除率19ml/min〕的患者，未承受葉酸和維和素B12補(bǔ)充治療，承受單藥本品的治療后，死于藥物相關(guān)毒性。骨髓抑制本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板削減和貧血〔參見(jiàn)[不良反響]。骨髓最嚴(yán)峻非血液學(xué)毒性來(lái)進(jìn)展劑量調(diào)整〔參見(jiàn)[用法用量]中的“”。B12的補(bǔ)充治療1承受本品治療同時(shí)應(yīng)承受葉酸和維生素B1的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或削減治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反響〔參與[用法用量]局部。臨床爭(zhēng)論顯示，賜予葉酸和維生素B 補(bǔ)充13/4度的血液學(xué)毒性以及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞削減、粒細(xì)胞削減性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞削減性感染。留意事項(xiàng)一般留意事項(xiàng)本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用閱歷的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用〔或相像藥物〕預(yù)處理可以降低皮膚反響的發(fā)生率及嚴(yán)峻程度〔[用法用量]局部〕以考慮本品用藥前進(jìn)展體腔積液引流。試驗(yàn)室檢查查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)狀況，臨床爭(zhēng)論時(shí)每周期的開(kāi)頭，第8天和第15天需檢查上述工程。患者需在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐去除率≥45ml/min時(shí)，才能開(kāi)頭本品治療。肝功能不全的患者膽紅素>1.5倍正常上限的患者不納入本品臨床爭(zhēng)論：無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，假設(shè)轉(zhuǎn)氨酶>3.0倍正常上限，不納入本品臨床爭(zhēng)論；有肝轉(zhuǎn)移的患者，假設(shè)轉(zhuǎn)氨酶在3.05.0倍正常上限之間，納入本品臨床爭(zhēng)論。2〔參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下的“特別人群”局部。腎功能不全的患者AUC〔參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下的“特別人群”局部。藥物與試驗(yàn)室檢查的相互作用尚未確定。尚沒(méi)有爭(zhēng)論證明服用本品是否對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器造成影響疲乏，假設(shè)有這種狀況發(fā)生，患者應(yīng)被告知留神駕駛和操作機(jī)器。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：妊娠婦女承受本品治療可能對(duì)胎兒有害。妊娠 6天—15天的小鼠，靜脈予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞有胎兒毒性并能致畸賜予小鼠0.2mg/kg劑量〔大約為人類推舉劑量的1/833〕培美曲塞即可引起胎兒畸形〔距骨和頭顱骨的不完全骨化5mg/kg時(shí)可導(dǎo)致腭裂〔相當(dāng)于人類推舉劑量的1/3。胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加同時(shí)胚胎發(fā)育緩慢沒(méi)有有關(guān)妊娠婦女承受本品治療的爭(zhēng)論由于建議患者避孕。假設(shè)在妊娠期間使用了本品的患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)告知可能對(duì)胎兒的潛在危急。哺乳本品或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚確定但是本品可能對(duì)吃奶的嬰兒有潛在嚴(yán)重危害，承受本品治療的母親應(yīng)停頓哺乳?！緝和盟帯?jī)和盟幍陌踩院陀行陨形创_定?！纠夏昊颊哂盟帯恳罁?jù)全部患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)展，無(wú)需特別方案〔參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]中特別人群局部。【藥物相互作用】——順鉑不轉(zhuǎn)變培美曲塞培美曲塞也對(duì)全部鉑類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響?！瑫r(shí)賜予口服葉酸和肌注維生素B12不轉(zhuǎn)變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。細(xì)胞色素P450——體外肝臟微球蛋白推測(cè)爭(zhēng)論結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物去除率降低。沒(méi)有進(jìn)展?fàn)幷撚^看培美曲塞對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的影響。由于，假設(shè)依據(jù)推舉的給藥日程〔每21天1次，本品對(duì)任何酶均無(wú)明顯誘導(dǎo)作用?！?325mg〕培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，高劑量的