丙酸血癥篩查及診治專家共識

丙酸血癥篩查及診治專家共識--共識解讀系列文件·丙酸血癥又稱丙酸尿癥(OMIM606054),由于線粒體內(nèi)丙酰輔酶A羧化酶(propionyl-CoA

carboxylase,PCC)活性降低或缺乏引起支鏈氨基酸及奇數(shù)鏈脂肪酸等代謝過程中丙酸及其旁路代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致呼吸鏈功能障礙，引

起一系列生化異常、神經(jīng)系統(tǒng)及其他多系統(tǒng)損害，屬于常染色體隱性遺傳病?！るS著串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在遺傳代謝病新生兒篩查及臨床檢測中的應(yīng)用，患病率逐漸明確，德國約為1/360000[1],西班牙約為1/120000[2],美國約為1/310000[3],澳大利亞約為1/140000[4],日本約為1/45000[5],韓國約為1/20000[6]。中國約為1/200000[7],不同地區(qū)有較大差異，為1/280000~1/90000[7-11]。概述·丙酸血癥雖屬于罕見病，但是有機(jī)酸血癥中常見疾病，患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，個體差異較大，可自新生兒到成年發(fā)病，主要導(dǎo)致代謝性酸中毒、高氨血癥、腦病、心肌病，致殘或致死，臨床識別困難，需要依賴尿液有機(jī)酸、血液?；鈮A譜分析及基因診斷。如能早期診斷，進(jìn)行飲食、藥物或肝移植治療，部分患者可正常生活?！樘岣吲R床醫(yī)生對疾病的認(rèn)識，及早診斷、及時處理、改善預(yù)后，由中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會新生兒篩查學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中國婦幼保健協(xié)會兒童疾病和保健分會遺傳代謝病學(xué)組、中國婦幼協(xié)會遺傳代謝病和維生素代謝專業(yè)委員會、中國婦幼保健協(xié)會兒童藥食同源代謝干預(yù)專業(yè)委員會及國內(nèi)其他兒科內(nèi)分泌、遺傳代謝領(lǐng)域?qū)＜矣懻?，結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展及國際指南，制定該共識。概述·PCC蛋白：1個750ku的12聚體，由6個α亞基和6個β亞基組成，編碼α和β亞基的基因分別為PCCA(OMIM232000)

和PCCB(OMIM232050)?！CCA基因：位于染色體13q32.3,跨度超過360kb,含有24個外顯子，編碼728個氨基酸。PCCB

基因位于染色體3q21-q22,含有15個外顯子，編碼539個氨基酸。丙酸血癥患者中PCCB基因變異的發(fā)生頻率稍高于PCCA變異[8-9]?！CC

的主要功能：催化支鏈氨基酸、膽固醇及奇數(shù)鏈脂肪酸等代謝生成的丙酰CoA與碳酸氫鹽的羧基化，生成甲基丙二酰CoA,

轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA,進(jìn)入三羧酸循環(huán)[10-11]。PCCA基因或PCCB基因變異均可引起PCC

活性缺乏、丙酰CoA代謝受阻，導(dǎo)致丙酸、丙酰CoA及其代謝產(chǎn)物甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸及丙酰肉堿(propionylcarnitine,C3)

等在體內(nèi)蓄積，造成機(jī)體損傷。病因·丙酸血癥患者臨床表現(xiàn)無特異性，急性期主要表現(xiàn)為代謝性酸中毒，慢性期常見發(fā)育落后，發(fā)作時的癥狀取決于多種因素，包括酶殘余活性、蛋白質(zhì)攝入量、是否存在代謝應(yīng)激等。依據(jù)起病時間分為新生兒期發(fā)病型和遲發(fā)型[11-12]。新生兒篩查確診的患者診斷時可無癥狀[13]?！ば律鷥浩诎l(fā)病型患者可在生后數(shù)小時至1周發(fā)病，出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括意識障礙、肌無力和驚厥等，如不及時治療，可發(fā)展為代謝性腦病，出現(xiàn)昏迷及低體溫等，在幾天內(nèi)死亡或出現(xiàn)永久性腦損傷。臨床表現(xiàn)·遲發(fā)型患者多在應(yīng)激條件下(如感染、手術(shù)、疫苗接種及禁食等)發(fā)生代謝危象，可表現(xiàn)為多系統(tǒng)損傷，又分為慢性進(jìn)展型及間斷發(fā)作型。慢性進(jìn)展型患者表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、嘔吐、蛋白質(zhì)不耐受、

運(yùn)動障礙及肌張力障礙等?！らg斷發(fā)作型患者常因應(yīng)激誘發(fā)代謝危象，發(fā)作時常表現(xiàn)為急性或間歇發(fā)作的腦病、昏迷或驚厥，常伴代謝性酸中毒、酮尿、高血氨及貧血。穩(wěn)定期表現(xiàn)為生長遲緩、運(yùn)動、語言及智力發(fā)育落后、癲癇發(fā)作、胰腺炎、心肌病等。受累系統(tǒng)臨床表現(xiàn)如下。臨床表現(xiàn)1、

代謝性酸中毒

丙酸血癥患者急性發(fā)作時常出現(xiàn)酸中毒，其機(jī)制主要為丙酸、甲基丙二酸等多種旁路有機(jī)酸代謝產(chǎn)物和酮體堆積，以及丙酮酸氧化代謝受阻乳酸堆積[14],表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、喂養(yǎng)困難或納差，嚴(yán)重者抽搐。2、

高氨血癥部分患者血氨增高，尤其是急性發(fā)作時，其機(jī)制主要為肝臟尿素循環(huán)受阻，表現(xiàn)為初期的嘔吐、煩躁，后期嗜睡、譫妄或昏迷[15]。臨床表現(xiàn)3、

神經(jīng)系統(tǒng)·患者的臨床表現(xiàn)可能與能量代謝、氧化應(yīng)激和興奮性中毒等有關(guān)[16-17],包括嗜睡、發(fā)育遲緩、智力障礙、癲癇發(fā)作、肌張力減退、運(yùn)動障礙及精神癥狀等。部分患者在急性腦病后遺留肌張力障礙、錐體外系運(yùn)動障礙(舞蹈癥)及偏癱等[18]。·癲癇發(fā)生率13%～53%,發(fā)作形式包括嬰兒痙攣發(fā)作、肌強(qiáng)直、肌陣攣、失神發(fā)作和局灶性發(fā)作?；颊咧橇Πl(fā)育程度從正常到嚴(yán)重智力低下不等[19],運(yùn)動功能損傷比認(rèn)知功能更加嚴(yán)重?！ぞ癜Y狀包括注意力缺陷、自閉癥、焦慮癥和急性精神病等，自閉癥以社交障礙、溝通困難、重復(fù)和刻板行為為主要表現(xiàn)[21]。其他少見表現(xiàn)還包括小腦出血、聽力喪失、視神經(jīng)病變等。臨床表現(xiàn)4、

心血管系統(tǒng)·常見心血管系統(tǒng)并發(fā)癥包括心肌病和心律異常。心肌病是丙酸血癥晚期合并癥之一，擴(kuò)張型和肥厚型心肌病均有報道，擴(kuò)張型更常見，多發(fā)生于學(xué)齡兒童和成人，占死亡原因的70%[22]。心律異常主要表現(xiàn)為QT

間期延長[10],其他為室性異位搏動、二聯(lián)律、竇性心動過緩或停滯?！T

間期延長可能與尖端扭轉(zhuǎn)型室速、暈厥、心臟停搏相關(guān)[23-24],左心室射血分?jǐn)?shù)減低及縱向順應(yīng)性下降[25]。即使無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、生長發(fā)育正常、長期低

蛋白飲食治療的輕型患兒，也可因心肌病引起心衰或猝死，可能與肉堿消耗和線粒體功能障礙有關(guān)[26-27]。臨床表現(xiàn)5、

消化系統(tǒng)

最常見的消化系統(tǒng)異常為拒食、喂養(yǎng)困難，發(fā)生率約76%;嘔吐及腹瀉常見。胰腺炎發(fā)生率為3%～18%,其發(fā)病機(jī)

制為血游離脂肪酸和(或)奇數(shù)鏈脂肪酸水平升高，可因慢性感染

以及代謝紊亂誘發(fā)[28],表現(xiàn)為腹痛、厭食及嘔吐等，反復(fù)發(fā)作

可導(dǎo)致糖尿病[29-30]。肝臟異常包括肝大、低蛋白血癥及肝功能不全等。6、

血液系統(tǒng)

包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等，易被誤診為再生障礙性貧血。臨床表現(xiàn)7、

免疫系統(tǒng)

可見T、B淋巴細(xì)胞減少、CD4和CD8計(jì)數(shù)下降及CD4/CD8

比值異常，但I(xiàn)gM、IgG

正常[31]?；颊呒?xì)菌和病毒感染風(fēng)險增加。8、

其他臨床表現(xiàn)>

眼?。阂暽窠?jīng)病變的發(fā)生率為11%～25%,在應(yīng)激狀態(tài)引起的代謝失代償期間可能會進(jìn)一步惡化。包括視神經(jīng)萎縮、色覺障礙、視力下降、視野缺損、視網(wǎng)膜電圖異常及視覺誘發(fā)電位缺失等。此外，偶有視路和視皮質(zhì)異常發(fā)生。>

其他少見并發(fā)癥：包括骨質(zhì)疏松、卵巢早衰、剝脫性皮疹等。臨床表現(xiàn)1、常規(guī)檢測

常規(guī)檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血?dú)?、電解質(zhì)、血糖、血氨、血乳酸、肌酸激酶及血淀粉酶，可見貧血或全血細(xì)胞減少、代謝性酸中毒、血氨

升高、乳酸升高、酮癥、陰離子間隙增寬等，血糖一般無顯著變化。2、

血氨基酸及?；鈮A譜檢測

血C3

水平及丙酰肉堿與乙酰肉堿(acetylcarnitine,

C2)比值升高，部分患者血甘氨酸水平升高，游離肉堿

(freecarnitine,C0)

水平

正?；蚪档?。3、尿有機(jī)酸檢測

尿3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸升高，可伴有甲基巴豆酰甘氨酸升高。急性期乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸及乙酰乙酸增高。實(shí)驗(yàn)室檢查4、

基因檢測

PCCA及PCCB基因任何1個基因發(fā)生純合變異或復(fù)合雜合變異可導(dǎo)致丙酸血癥，可采用Sanger

測序、全外顯子或靶向測序。PCCA基因中

c.2002G>A、c.229C>T及

c.1118T>A變異較常見。

PCCB基因中

c.1087T>C、c.838dup

及c.1228C>T變異較常見。5、

新生兒篩查

丙酸血癥可以通過新生兒篩查檢出，即在新生兒生后2～7d,采集足跟血，滴于專用濾紙片上，采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測干血斑中的氨基酸及?；鈮A譜，若C3水平及C3/C2

比值增高，判斷為篩查陽性。將篩查陽性者召回復(fù)查血氨基酸及?；鈮A譜，檢測尿有機(jī)酸及基因，確診或排除丙酸血癥。實(shí)驗(yàn)室檢查1、

頭顱磁共振成像檢查

可了解腦組織損傷的程度及部位[34],常見基底節(jié)異常、髓鞘形成延遲、腦白質(zhì)萎縮及不同程度的腦池、腦溝增寬等[34-35]。顳葉皮質(zhì)的灰白質(zhì)交界區(qū)和腦干白質(zhì)束可有海綿狀退化。功能氫質(zhì)子磁共振波譜成像檢測可提供腦組織的代謝信息，顯示基底節(jié)部位肌醇、N-乙酰天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、Y-氨基丁酸峰降低[34]。2、

心臟超聲

部分患者合并心肌病，可見心肌肥厚、左心室擴(kuò)張、輕微二尖瓣反流及心功能不全。影像學(xué)檢查1、

診斷依據(jù)

丙酸血癥患者缺乏特異性癥狀及體征，需要依據(jù)生化代謝及基因檢測才能診斷。診斷依據(jù)為：(1)喂養(yǎng)困難、反復(fù)嘔吐、抽搐及發(fā)育落后等消化及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，心肌病及腎臟疾病等其他系統(tǒng)表現(xiàn)，新生兒篩查檢出的患者可無癥狀；(

2

)

血C3及C3/C2比值增高；(3)尿3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸和甲基枸櫞酸增高；(4)PCCA

或PCCB基因檢測到雙等位基因變異或1個變異。符合(1)、(

2

)

及(

3

)

,

或

(

2

)

及

(

4

)、

(3)及(4)其中一項(xiàng)即可診斷。診斷及鑒別診斷2、

鑒別診斷>甲基丙二酸血癥

患者血C3

及C3/C2比值增高，但尿甲基丙二酸增高，伴3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸增高或正常。丙酸血癥患者尿甲基丙二酸水平正常，可以鑒別。>多種羧化酶缺乏癥

包括生物素酶缺乏癥及全羧化酶合成酶缺乏癥兩種疾病，患者血3-羥基異戊酰肉堿水平顯著增高，伴或不伴C3及C3/C2比值可增高，尿中除3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸升高外，常有丙酮酸、3-羥基丁酸、3-羥基異戊酸、甲基巴豆酰甘氨酸。丙酸血癥患者血3-羥基異戊酰肉堿水平正常，可以鑒別。>

其他疾病

線粒體病可引起嚴(yán)重代謝性酸中毒，血C3

及尿3-羥基丙酸水平可輕度增高，血C3/C2比值及尿甲基枸櫞酸正常，基因檢測可以鑒別。診斷及鑒別診斷·丙酸血癥的治療基本原則為防治急性代謝紊亂、避免誘發(fā)因素、降低異常代謝物水平及維持正常生理能量需要。新生兒篩查確診的無癥狀患者仍需治療。1、急性發(fā)作期治療

以補(bǔ)液、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂為主。>

糾正代謝紊亂

積極補(bǔ)液、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂。>補(bǔ)充足夠熱能

若不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者，按表1推薦量的100%～120%補(bǔ)充能量。不同年齡按照相應(yīng)的葡萄糖滴速，<1歲8～10

mg/(kg-min);1~3歲

7

~

8mg/(kg-min);>3~7歲

6

~

7

mg/(kg:min);>7~12歲5～6mg/(kg-min);青少年4~5mg/(kg-min);成

人

3

~

4mg/(kg-min)靜脈輸注10.0%～12.5%

的葡萄糖溶液，不足能量部分以脂肪乳補(bǔ)充。血糖盡量維持于6.6～9.4mmol/L,若出現(xiàn)高血糖同時給予胰島素降血糖，胰島素劑量宜從0.01～0.02U/(kg:h)開始，根據(jù)血糖調(diào)節(jié)胰島素劑量。血糖持續(xù)正常，提示有效合

成代謝，可逐漸減停胰島素。若能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者，可鼻飼或口服無蛋白的特殊醫(yī)學(xué)用途配方粉提供能量。治療>左卡尼汀靜滴或口服左卡尼汀100～300mg/(kgd)。>

降血氨：a)

限制蛋白攝入

高血氨急性期應(yīng)停止蛋白攝入，但完全限制蛋白攝入時長不宜超過24～48

h,之后逐漸開放蛋白攝入，予天然蛋白0.50～0.75g/(kg·d),

并逐漸增加蛋白攝入量，增幅為0.25～0.50g/(kg:d)。b)

藥物和透析治療血氨100～250μmol/L時，給予精氨酸(250mg/kg,

于90～120min內(nèi)靜滴，隨后24h繼續(xù)給予精氨酸250mg/kg)、

苯丁酸鈉(100～250mg/Kg)和(或)卡谷氨酸(單次予100mg/kg,隨后25~62mg/kg,每6h1次，口服)治療。血氨250～500

μmol/L時，給予精氨酸、苯丁酸鈉及卡谷氨酸治療，同時準(zhǔn)備血液凈化或腹膜透析治療，如經(jīng)藥物治療3～6h血氨無明顯下降，啟動透析治療；血氨>500μmol/L,給予精氨酸、苯丁酸鈉及卡谷氨酸，同時進(jìn)行血液凈化或腹膜透析治療，或血氨>300μmol/L,

伴有煩躁不安、嗜睡等精神癥狀時，給予血液凈化或腹膜透析治療。治療2、

穩(wěn)定期治療>

飲食治療

長期管理目標(biāo)是獲得正常生長發(fā)育，預(yù)防失代償發(fā)作，提升生存質(zhì)量，避免并發(fā)癥。所有患者均需要進(jìn)行飲食治療，限制天然蛋白質(zhì)及丙酸源性氨基酸(異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸)的攝入，又要滿足生長發(fā)育和合成代謝需要。不同年齡患者推薦每天攝入總蛋白量及天然蛋白質(zhì)量見表1[38],不足部分用不含異亮氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸及纈氨酸的特殊醫(yī)學(xué)用途配方營養(yǎng)粉補(bǔ)充。飲食管理強(qiáng)調(diào)個體化，天然蛋白質(zhì)的處方量取決于年齡、生長、代謝穩(wěn)定性和病情嚴(yán)重程度。治療年齡天然蛋白

總蛋白[g/(kg·d)][g/(kg·d)]能量[kcal/(kg·d)]0~6個月>6~12個月>1~3歲>3~7歲>7~12歲>12~18歲

成年人孕婦患者0.91~1.520.72~1.20.63~1.05

0.57~0.95

0.57~0.95

0.51~0.85

0.48~0.80

0.66~1.101.52~1.821.20~1.44

1.05~1.260.95~1.140.95~1.140.85~1.02

0.80~0.961.10~1.32男72~109,女72~108男65~97,女64~96男66~99,女66~99男59~88,女56~84男43~65,女39~58男36~53,女30~4580%~100%膳食參考攝入量早期妊娠同一健康孕婦

中期妊娠+350kcal/d晚期妊娠+452kcal/d哺乳期患者0.78~1.30

1.30~1.56治療·消化道吸收困難者可給予胃腸外營養(yǎng)，吞咽困難者可給予鼻飼喂養(yǎng)?；颊邔τ诎被嵋?/p>

外的其他營養(yǎng)素需要量與正常人相同?！ぎ?dāng)體內(nèi)丙酸源性氨基酸濃度較低時，需要減少特殊配方營養(yǎng)粉劑量，增加天然蛋白質(zhì)攝

入量[16]。應(yīng)定期監(jiān)測患者各項(xiàng)指標(biāo)并進(jìn)

行營養(yǎng)評估，以及時調(diào)整營養(yǎng)方案，盡可能

預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[39-40]。表1不同年齡推薦攝入的蛋白質(zhì)·關(guān)于嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)攝入對改善丙酸中毒患者的病情是否有益存在爭論，有研究表明嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)攝入，補(bǔ)充特殊醫(yī)學(xué)用途配方粉，與不用特殊醫(yī)學(xué)用途配方粉飲食治療比較，兩組患者在病情發(fā)展及預(yù)后方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[41],因此，嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)攝入適用于急性發(fā)作期，病情穩(wěn)定期不建議過于嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)攝入[38]?！せ颊咝枰ＷC足夠的熱能攝入，以提供生長發(fā)育及生活所需的能量，建議根據(jù)患者的活動量，每日攝入80%～120%的熱能[42]。治療>藥物治療·左卡尼汀

需要長期服用，有助于丙酰肉堿、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸的排出[26],并預(yù)防繼發(fā)性肉堿缺乏[19],劑量100～300mg/(kg:d),分2～3次服用[43]?！た股乜诜紫踹蚧蛐旅顾匾驯蛔C明可減少腸道菌群產(chǎn)生的丙酸，長期持續(xù)使用會導(dǎo)致腸道菌群紊亂，故可間歇使用[16]?！そ笛彼幬锛毙云诮笛敝委煼椒ㄍ?。穩(wěn)定期大部分患者血氨正常。當(dāng)血氨增高時，可選用精氨酸、苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、苯丁酸甘油酯及卡谷氨酸降血氨治療[44],可用其中1種或多種藥物聯(lián)

合治療。精氨酸100～250mg/(kg:d)口服，苯甲酸鈉100～250mg/(kg-d)口服，苯丁酸鈉100～250mg/(kg·d),

苯丁酸甘油酯4.5～11.2mL/(m2·d)口服，卡谷氨酸100～250mg/(kg·d)口服。治療>肝移植·肝移植是治療丙酸血癥的有效方法，可提高患者代謝穩(wěn)定性，改善患者生活質(zhì)量，阻止神經(jīng)認(rèn)知衰退和心肌病等并發(fā)癥[45-46]。對于反復(fù)急性發(fā)作的患者，建議在代謝狀態(tài)穩(wěn)定、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生之前進(jìn)行肝移植，對于飲食及藥物治療病情穩(wěn)定的患者是否肝移植需要慎重決定?！じ我浦埠笫欠袢孕柘拗骑嬍炒嬖跔幾h，對于肝移植后血丙酰肉堿及尿甲基枸櫞酸水平仍較高者需要控制天然蛋白質(zhì)攝入，適當(dāng)補(bǔ)充特醫(yī)食品，其他藥物仍需繼續(xù)服用。治療·由于缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，丙酸血癥患者肝移植后長期存活率能否提高有待進(jìn)一步研究。患者肝移植前病情評估、手術(shù)中及肝移植

后的治療及隨訪均需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，確定患者是否適合肝移植及治療方案，提高肝移植治療效果，減少肝移植并發(fā)癥，延長患者存活時間[47]。>康復(fù)訓(xùn)練可根據(jù)患者損傷部位進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)治療。>其他對癥治療

如患者有心肌受損表現(xiàn)，可給予輔酶Q10及果糖三磷酸腺苷治療。對于斜視患者可給予手術(shù)糾正治療。治療·丙酸血癥患者需要終生治療，長期規(guī)律隨訪，根據(jù)病情調(diào)整飲食及藥物劑量，改善預(yù)后。1、

隨訪·患者隨訪頻率應(yīng)根據(jù)年齡、生長發(fā)育、嚴(yán)重程度、代謝穩(wěn)定性以及飲食和治療的依從性等決定，隨訪頻率為：<1歲，1～3個月1次；1～7歲，1個月至半年1次；>7～18歲，半年至1年1次；成年人，半年至1年1次[24]。每次隨訪均需臨床評估，包括身高(身長)、體重、頭圍和體重等生長指標(biāo)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查如癲癇發(fā)作情況、智力發(fā)育、運(yùn)動能力評估?！?shí)驗(yàn)室檢測每3～6個月1次，包括血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、腎功能、肌酸激酶、淀粉酶、氨、氨基酸、C0

、C3

及尿3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸水平等代謝指標(biāo)。肝腎及胰腺B超、心電圖及超聲心動圖、骨密度檢查每半年1次。眼科檢查和聽力測試每年1次。頭顱核磁共振檢查每年1次。隨訪及預(yù)后2、

預(yù)后·患者的轉(zhuǎn)歸存在顯著的個體差異，臨床表型嚴(yán)重的患兒，近70%遺留智力、語言及運(yùn)動發(fā)育落后，病死率超過10%[13,22]。當(dāng)出現(xiàn)了擴(kuò)張型心肌病改變后，病死率增加40%~50%[49]。部分經(jīng)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的患兒在發(fā)病前得到治療，可終生不發(fā)病[50]。新生兒篩查和早期干預(yù)可以降低神經(jīng)系統(tǒng)長期并發(fā)癥的發(fā)生率，減少殘障和病死率?！つ壳吧形窗l(fā)現(xiàn)明確的基因型-表型相關(guān)性，有報道認(rèn)為PCCA基因(p.Arg313Ter、p.Ser562Ter)、PCCB

基因(p.Gly406fs、p.Gly94Ter、p.Gly112Asp、p.Arg512Cys、p.Leu519Pro)

和缺失或插入移碼突變導(dǎo)致等位基因功能喪失，與較嚴(yán)重的PA表型相關(guān)；PCCA基因(p.Ala138Thr、p.Ile164Thr、p.Arg288Gly)、PCCB基因

(p.Asn536Asp)與較輕的表型相關(guān)[51]。隨訪及預(yù)后3

預(yù)防急性發(fā)作

患者急性發(fā)作主要由感染、發(fā)熱、饑餓、勞累及手術(shù)誘發(fā)，需要盡可能避免這些誘發(fā)因素。在這些誘發(fā)因素存在時，可增加左卡尼汀劑量預(yù)防發(fā)作。4

疫苗接種

患者可以接種疫苗，建議在病情穩(wěn)定期接種，接種當(dāng)天及接種后3d觀察患者有無發(fā)熱、嘔吐及嗜睡等不良反應(yīng)?！け嵫Y屬于相對常見有機(jī)酸血癥。本文對丙酸血癥的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢測、診斷、治療及產(chǎn)前診斷達(dá)成專家共識，有望指導(dǎo)臨床醫(yī)生的診治，使更多的