冠心病肥胖及非肥胖患者血白細胞水平變化及臨床意義.doc

冠心病肥胖及非肥胖患者血白細胞水平變化及臨床意義張勇，盧群，魯敏，宋艷，田剛（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西西安710061）摘要目的：探討冠心病肥胖及非肥胖患者白細胞水平變化及其臨床意義。方法：收集冠心病患者230例，以體質(zhì)量指數(shù)（BMI）28.0kg/m2，或者腰臀比男性0.9,女性0.85為肥胖標準，分為冠心病肥胖組（n=115）和冠心病非肥胖組（n=115）。130例體檢健康者作為對照組。根據(jù)1984年美國心臟病協(xié)會規(guī)定的冠脈血管圖像分段評價標準和Gensini積分系統(tǒng)對每支血管狹窄程度進行定量分析。比較肥胖組、非肥胖組和對照組血總白細胞計數(shù)及其分類水平變化。相關(guān)分析及多因素逐步回歸分析血總白細胞計數(shù)與肥胖指標及血糖、血脂等生化指標的相關(guān)性。結(jié)果：冠心病肥胖患者的血總白細胞計數(shù)高于非肥胖患者及對照組（7.832.93）比（7.001.83）、（6.361.72）L；P0.05；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B（ApoB）及冠狀動脈Gensini積分也高于非肥胖患者(均P0.05)。肥胖患者載脂蛋白A（ApoA）水平低于對照組(P0.05)，但與非肥胖患者無差異（P0.05)）。冠心病肥胖患者血總白細胞計數(shù)與載脂蛋白B呈正相關(guān)；非肥胖患者血總白細胞計數(shù)與載脂蛋白A呈負相關(guān)。結(jié)論：冠心病肥胖組患者血總白細胞計數(shù)高于非肥胖患者。載脂蛋白B水平是影響肥胖患者血總白細胞計數(shù)的主要因素；載脂蛋白A水平是影響非肥胖患者血總白細胞計數(shù)的主要因素。關(guān)鍵詞：冠心?。话准毎?；肥胖中圖分類號:文獻標識碼:文章編號：1009-7236（2011）0-Changesofwhitebloodcelllevelsanditsclinicalsignificanceinobeseandnon-obesepatientswithcoronaryarterydiseaseZHANGYong,LUQun,LUMin,SONGYan,TIANGang.（DepartmentofCardiology,FirstAffiliatedHospitalofMedicalCollege,XIanJiaotongUniversity,XIanshaanxi710061,China）AbstractAIM：Thisstudywasdesignedtoexaminethechangeofwhitebloodcelllevelsinobeseandnon-obesepatientswithcoronaryheartdisease(CHD)anditsclinicalsignificance.METHODS：TwohundredandthirtypatientswithCHDweredividedintotwogroups:obesitywithCHDn=115,bodymassindex(BMI)28kg/m2orwaist-to-hipration(WHR)0.9(male)or0.85(female),andnon-obesitywithCHD(n=115).Onehundredandthirtycasesascontrolgroup.Coronarylesionswerequantitativelyassessedaccordingtothefractionalimaging基金項目：國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）心血管疾病的分子分型與個體化診療（NO.2006AA02A406）和國家自然科學(xué)基金資助項目(No.30871042)通訊作者：田剛，教授，主任醫(yī)師，主要從事高血壓的研究Email：作者簡介：張勇，博士生Email：ofcoronaryarteryevaluationstandard(AmericanHeartAssociation,1984)andGensiniscoringsystem.Comparethechangeoftotalwhitebloodcellcountandwhitebloodcellclassificationinobeseandnon-obesepatientswithCHD.Thecorrelationoftotalwhitebloodcellcountwithobesityindexandbloodbiochemicalparameterswereanalyzedbycorrelationanalysisandmultivariatestepwiseregressionanalysis.RESULTS：Totalwhitebloodcellcountofobesitycoronaryheartdiseasegroupwassignificantlyhigherthanthatofnon-obesitycoronaryheartdiseasegroupandcontolgroup（7.832.93）比（7.001.83）、（6.361.72）L；allP0.05；Thelevelsoflowdensitylipoprotein(LDL-C),apolipoprotein-B(ApoB)andGensiniscorewerealsosiginificantlyhigherinobesitygroupthannon-obsitygroup(allP0.05).Thelevelsofapolipoprotein-A(ApoA)weresiginificantlylowerinobesitygroupthancontrolgroup(P0.05),buttherearenodifferenceofApoAbeteenobesitygroupandnon-obesitygroup(P0.05).Inobesitygroup,totalwhitebloodcellcountpositivelycorrelatedwithApoB；Innon-obesitygroup,totalwhitebloodcellcountnegativelycorrelatedwithApoA.CONCLUSION：Thecountoftotalwhitebloodcellsinobesitypatientswithcoronaryheartdiseasewashigherthanthatinnon-obesitycoronaryheartdiseasepatients.Inobesitygroup,ApoBwasthemajorfactorfortotalwhitebloodcells.Howeverinono-obesitygroupitwasApoA.Keywords:coronaryheartdisease；leukocytes；obesity.目前認為，冠脈事件發(fā)生隨著腹型肥胖的加重而明顯升高1。肥胖致冠心病的確切機制尚不十分明了。臨床上冠心病合并肥胖癥患者往往伴隨有機體炎癥狀態(tài)的升高及脂質(zhì)代謝的紊亂。血白細胞計數(shù)作為一種非特異性炎癥標志物，可以反映機體的炎癥狀態(tài)，有研究表明，血白細胞計數(shù)的改變和心血管疾病密切相關(guān)2、3。因此，我們探討冠心病肥胖癥及非肥胖癥患者血白細胞計數(shù)變化與代謝指標的相關(guān)性及其臨床意義。1對象和方法1.1對象選取2008年8月至2010年8月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院并通過選擇性冠狀動脈造影確診的冠心病患者230例，年齡3376（59.418.50）歲。其中肥胖者115例(n=115)，非肥胖者115例(n=115)。參照美國心臟病學(xué)會/美國心臟病協(xié)會（ACC/AHA）冠心病診斷標準，并行冠狀動脈造影術(shù)顯示至少有1支冠狀動脈狹窄程度70%。以體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex,BMI）18.523.9kg/m2為正常，24.027.9kg/m2超重，28.0kg/m2為肥胖標準，或腰臀比男性0.9,女性0.85為腹型肥胖。130例體檢健康者作為對照組，年齡（58.768.66）歲，BMI25kg/m2且腰臀比男性0.90,女性0.85,并經(jīng)冠狀動脈造影術(shù)排除冠心病。并排除高血壓、糖尿病和血脂異常等。所有入選者均排除急慢性心力衰竭、急性腦出血或腦卒中、嚴重的肝腎疾病、慢性消耗性疾病、甲狀腺功能異常、惡性腫瘤等。各組間年齡、性別比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。研究方法入選患者于入院次日清晨空腹采靜脈血。用靜脈血涂片染色油鏡檢查測定白細胞計數(shù)和分類。乳膠凝集比濁法檢測高敏C反應(yīng)蛋白(highsensitivityC-reactiveprotein,hsCRP)。酶法檢測總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)、空腹血糖。根據(jù)1984年美國心臟病協(xié)會規(guī)定的冠脈血管圖像分段評價標準和Gensini積分系統(tǒng)對每支血管狹窄程度進行定量分析:狹窄25%為1分,25%50%為2分,50%75%為4分,75%90%為8分,90%99%為16分,100%閉塞為32分。不同節(jié)段冠狀動脈評分系數(shù):左主干病變得分5,左前降支近段2.5,中段得分1.5,遠段得分1,第1對角支1,第2對角支0.5,左回旋支近段2.5,遠段和后降支均1,后側(cè)支0.5,右冠狀動脈近段、中段及遠段和后降支均1。每例患者冠狀動脈病變程度最終積分為各分支積分之和。1.2統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件處理,計量數(shù)據(jù)以均數(shù)標準差(xs)表示。組間比較采用采用單因素方差分析檢驗（組間兩兩比較采用LSD-t檢驗）。應(yīng)用explore進行正態(tài)性檢驗,非正態(tài)分布經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布后再進行單因素方差分析檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。變量兩兩相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)檢驗,多項因素與血白細胞計數(shù)之間的相關(guān)性分析采用多元逐步線性回歸分析。多因素Logistic回歸分析血總白細胞計數(shù)對于冠心病的危險性。以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1一般資料見表1。表1肥胖患者與非肥胖患者一般資料（xs）組別對照組肥胖組非肥胖組例數(shù)（男/女）130（85/45）115（80/35）115（77/38）年齡（歲）58.768.66158.508.34160.518.557BMI(kg/m2)22.551.43a29.641.8522.820.74a腰臀比0.850.03a0.960.070.780.04a白細胞(109/L)6.361.72ab7.832.937.001.83a淋巴細胞(109/L)1.750.581.920.681.760.71嗜酸粒細胞(109/L)0.920.420.930.440.940.46單核細胞(109/L)0.410.160.530.250.470.25中性粒細胞(109/L)4.091.535.292.754.691.81嗜堿粒細胞(109/L)0.10.010.10.010.10.01Lg-hsCRP(mg/L)0.370.09ab0.760.420.690.44總膽固醇(mmol/L)4.080.724.180.834.151.16三酰甘油(mmol/L)1.170.381.961.191.500.64HDL-C(mmol/L)1.330.361.06LDL-C(mmol/L)2.330.582.600.702.520.92ApoA(mmol/L)1.330.23ab1.000.181.000.22ApoB(mmol/L)0.680.19ab0.870.250.790.27aGensini積分的對數(shù)1.650.371.480.35a收縮壓（mmHg）121.37.6132.115.4127.416.5舒張壓（mmHg）79.06.081.510.679.411.1空腹血糖4.830.83a5.90aACS（n/%）101/88%89/77%aBMI:體質(zhì)量指數(shù)；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；ApoA：載脂蛋白A；ApoB：載脂蛋白B。LghsCRP:高敏C反應(yīng)蛋白的對數(shù)。ACS：急性冠脈綜合征。與肥胖組比較,aP0.05；與非肥胖組比較,bP0.05。冠心病組患者血總白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、甘油三酯、超敏C-反應(yīng)蛋白均高于健康對照組（均P0.05）；高密度脂蛋白、載脂蛋白A均低于健康對照組（均P0.05）；淋巴細胞計數(shù)、嗜酸粒細胞計數(shù)、嗜堿粒細胞計數(shù)、總膽固醇、收縮壓、舒張壓兩組均無顯著差異（均P0.05）。冠心病肥胖組患者BMI、腰臀比、總白細胞計數(shù)、hsCRP、三酰甘油、載脂蛋白B、總膽固醇、LDL-C、ACS構(gòu)成比及Gensini積分均較非肥胖患者高(均P0.05)；高密度脂蛋白低于非肥胖組（均P0.05）。冠心病肥胖組與非肥胖組的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、嗜堿性粒細胞計數(shù)、嗜堿粒細胞計數(shù)、載脂蛋白A、空腹血糖均無明顯差異（均P0.05）。2.2相關(guān)性分析（表2、圖1、2）冠心病肥胖組患者總白細胞計數(shù)與載脂蛋白B呈正相關(guān)。冠心病非肥胖組患者總白細胞計數(shù)與載脂蛋白A呈負相關(guān)（表2、圖1、圖2）。表2冠心病總白細胞計數(shù)與相關(guān)變量的相關(guān)性分析指標肥胖組非肥胖組r值P值r值P值A(chǔ)poB0.2420.0030.0910.035ApoA0.3170.048-0.1980.002總膽固醇0.1500.0340.4390.003HDL-C-0.0530.007-0.1510.120LDL-C0.1840.1210.0980.315三酰甘油0.2280.0190.2170.013空腹血糖0.1090.0430.40290.006Gensini積分0.5250.0010.3470.001腰臀比0.3210.0020.2890.004請補充圖1圖1冠心病肥胖組血總白細胞與載脂蛋白B相關(guān)散點圖（n=115）請補充圖2圖2冠心病非肥胖組血總白細胞與載脂蛋白A相關(guān)散點圖（n=115）2.3多因素逐步回歸分析校正性別、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史等相關(guān)危險因素后，冠心病肥胖組以血總白細胞計數(shù)為因變量，載脂蛋白B為自變量，進行多元逐步回歸分析（入選=0.10，剔除=0.15），結(jié)果表明總白細胞計數(shù)與載脂蛋白B相關(guān)（表3）。冠心病非肥胖組以血總白細胞計數(shù)為因變量，載脂蛋白A為自變量，進行多元逐步回歸分析（入選=0.10，剔除=0.15），結(jié)果表明總白細胞計數(shù)與載脂蛋白A相關(guān)見表4。表3冠心病肥胖組總白細胞計數(shù)與各變量多因素逐步回歸分析入選變量偏回歸系數(shù)標準誤標準化偏回歸系數(shù)t值P值常數(shù)項3.6942.8061.3160.193載脂蛋白B2.8431.3860.2432.0520.044表4冠心病非肥胖組總白細胞計數(shù)與各變量多因素逐步回歸分析入選變量偏回歸系數(shù)標準誤標準化偏回歸系數(shù)t值P值常數(shù)項10.6751.6276.5600.000載脂蛋白A-1.6630.833-0.199-1.9970.0492.4多因素Logistic回歸見表5，表6校正性別、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史等相關(guān)危險因素后，以冠心病為因變量，總白細胞計數(shù)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析（入選=0.10，剔除=0.15），結(jié)果示白細胞計數(shù)均進入回歸方程（表5，表6）。表5冠心病肥胖癥組與對照組多因素Logistic回歸入選變量回歸系數(shù)標準誤P值0R值95%0R值可信區(qū)間常數(shù)項-1.3351.4920.3710.263白細胞0.3180.1020.0021.3741.1261.678表6冠心病非肥胖癥組與對照組多因素Logistic回歸入選變量回歸系數(shù)標準誤P值0R值95%0R值可信區(qū)間常數(shù)項-4.7381.3040.0000.009白細胞0.2430.0820.0031.2751.0861.4973討論肥胖人群容易患冠心病和2型糖尿病是臨床常見的現(xiàn)象，但確切的發(fā)生機理不明。近年研究顯示，激活人體固有免疫系統(tǒng)(自然免疫)，導(dǎo)致機體出現(xiàn)慢性、亞臨床性的炎癥過程是發(fā)生動脈粥樣硬化的重要機制，肥胖、冠心病和2型糖尿病均為慢性炎癥性疾病。這種炎癥包括發(fā)生在脂肪組織的局部炎癥，以及全身的系統(tǒng)炎癥，其特征是激活炎癥信號通路、產(chǎn)生炎癥因子和增加急性期反應(yīng)產(chǎn)物。Framingham心臟研究對男性2252名和女性2818名進行了為期26年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn),冠心病發(fā)病率隨肥胖指標的增加而增加,50歲以下的肥胖男性冠心病發(fā)病率是非肥胖者的2倍,女性為214倍。肥胖激活慢性炎癥過程的原因和機制目前還不是很清楚，現(xiàn)有的證據(jù)顯示擴張的脂肪細胞自身可能觸發(fā)了炎癥過程。其中一個可能的機制是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活了炎癥過程。研究表明，白細胞在人類脂紋中以及動脈粥樣硬化疾病的早期階段即被發(fā)現(xiàn)4。總白細胞計數(shù)與動脈彈性密切相關(guān)，總白細胞計數(shù)升高，動脈彈性下降2。本研究發(fā)現(xiàn),冠心病肥胖癥組血總白細胞計數(shù)高于非肥胖癥組，相關(guān)分析示表明冠心病肥胖癥組總白細胞計數(shù)與載脂蛋白B呈正相關(guān)，冠心病非肥胖癥組總白細胞計數(shù)與載脂蛋白A呈負相關(guān)。載脂蛋白B是低密度脂蛋白顆粒的主要載脂蛋白，但血漿中的低密度脂蛋白與載脂蛋白B濃度并非一直保持一致，如果低密度脂蛋白C（LDL-C）正?；蚱?，高水平載脂蛋白B（apoB）則可能表示最易導(dǎo)致動脈粥樣硬化小而重的低密度脂蛋白（sd-LDI）數(shù)量增加，更容易引起氧化并加重炎癥反應(yīng)和斑塊生長5。而極低密度脂蛋白（VLDL）和中間密度脂蛋白（IDL）等包含apoB的大顆粒則能抑制纖溶系統(tǒng)和刺激炎癥反應(yīng)及產(chǎn)生細胞因子。本研究同時發(fā)現(xiàn)冠心病肥胖癥組載脂蛋白B濃度高于冠心病非肥胖癥組。通過以上途徑，可引起機體炎癥狀態(tài)的加重，從而引起冠心病肥胖癥組總白細胞計數(shù)較冠心病非肥胖癥組升高。載脂蛋白A是高密度脂蛋白顆粒的主要載脂蛋白，高密度脂蛋白和載脂蛋白A可以從骨髓動員內(nèi)皮前體細胞（EPCs）,抑制內(nèi)皮凋亡，促進EPCs分化為內(nèi)皮細胞（Ecs），從而保持內(nèi)皮功能的完整，而內(nèi)皮功能異?？梢砸饍?nèi)皮異常分泌許多促炎因子，譬如細胞粘附分子、細胞因子等，引起炎癥反應(yīng)6。高密度脂蛋白和載脂蛋白A可以通過此途徑抑制炎癥反應(yīng)。高密度脂蛋白可通過直接作用和間接作用抑制氧化反應(yīng)。直接作用：氧化產(chǎn)物可以從低密度脂蛋白轉(zhuǎn)移到高密度脂蛋白，并且已經(jīng)證實循環(huán)中的高密度脂蛋白可以聚集氧化磷脂、氫過氧化物等7；間接作用：氧化磷脂及氧化物可以被高密度脂蛋白酶降解或者是運送到肝臟中分解。載脂蛋白A可以通過其蛋氨酸殘基減少膽固醇酯氫過氧化物和磷酸卵磷脂氫過氧化物。實驗表明，只含有載脂蛋白A和1-軟磷脂-2油酰-磷酸卵磷脂的重組高密度脂蛋白和完整的高密度脂蛋白具有同樣的抗氧化作用，這說明載脂蛋白A具有獨立的抗氧化作用8。實驗證實,載脂蛋白A具有抗氧化、抗炎作用9、10、11、12。本研究多因素Logistic回歸分析，總白細胞計數(shù)與冠心病正相關(guān)，總白細胞計數(shù)升高是冠心病的危險因素之一。冠心病肥胖組急性冠脈綜合癥構(gòu)成比較非肥胖組明顯增高與文獻報道一致。其可能機制為：肥胖患者高炎癥狀態(tài)導(dǎo)致的冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。白細胞通過釋放超氧化物基團、蛋白水解酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物導(dǎo)致斑塊易破裂，并且當(dāng)白細胞被激活時，它會和血小板一起聚集，導(dǎo)致微血管堵塞，加重心肌缺血。激活的白細胞粘附于血管內(nèi)皮的傾向性增加，并且容易透過內(nèi)膜；活化的白細胞可釋放多種水解酶、細胞因子、生長因子、氧自由基，導(dǎo)致血管的進一步損害；各種促炎細胞因子，譬如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-通過影響一氧化氮及內(nèi)皮素的釋放，在調(diào)節(jié)動脈血管的彈性中起重要作用.并且這些炎癥因子和白細胞共同存在于內(nèi)皮下，這個炎癥過程可能導(dǎo)致了動脈血管內(nèi)皮功能失調(diào)；動脈粥樣硬化斑塊以淋巴細胞單核細胞、巨噬細胞為特點，這些細胞從血管表面進入大血管和中等血管內(nèi)皮細胞下，如果循環(huán)中的白細胞成分和斑塊中的白細胞成分一致，單核細胞隨即升高，而單核細胞是泡沫細胞的來源在泡沫細胞的形成中起著重要的作用。本研究結(jié)果提示冠心病肥胖組患者血總白細胞計數(shù)高于非肥胖患者。載脂蛋白B水平是影響肥胖患者血總白細胞計數(shù)的主要因素；載脂蛋白A水平是影響非肥胖患者血總白細胞計數(shù)的主要因素。但是本研究為回顧性研究,病例數(shù)較少,且無法排除潛在的感染性疾病。故今后的研究有待于擴大樣本量從臨床與基礎(chǔ)研究等多方面進一步探討炎癥與冠心病的關(guān)系。參考文獻：1EkblomBE,HelleniusML,EkblomO,etal.FitnessandabdominalobesityareindependentlyassociatedwithcardiovascularriskJ.JInternmed,2009,266(6):547-557.2Yong-JaeLee,Ji-WonLee,Jong-KooKim,Jung-HyunLee,Jin-HyunKim,Kil-YoungKwon,Hye-ReeLee,Duk-ChulLee,Jae-YongShim.ElevatedwhitebloodcellcountisassociatedwitharterialstiffnessJ.Nutrition,Metab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