染色體異常.doc

腫瘤的染色體異常很久以前已注意到，幾乎所有腫瘤細胞都有染色體異常，且被認為是癌細胞的特征。自1960年在慢性粒細胞白血?。–ML）患者發(fā)現(xiàn)了Ph染色體后，對腫瘤染色體異常的研究已發(fā)展為遺傳學的一個分支，即腫瘤細胞遺傳學。它的任務是闡明染色體畸變與腫瘤之間的關系，同時把獲得的知識用于臨床，如通過染色體檢查來協(xié)助腫瘤的診斷、鑒別、預后和指導治療。一個腫瘤的瘤細胞染色體常有許多共同的異常，這可以用它們都來源于一個共同的突變細胞，即腫瘤發(fā)生單克隆學說來解釋。但是癌細胞群體又受內外環(huán)境的影響而處于不變異之中，因此這些細胞的核型常常不完全相同，而且在同一腫瘤的發(fā)展過程中，核型也可以不演變。一些染色體畸變致死性的，而另一些畸變卻能使細胞獲得生長優(yōu)勢，因之腫瘤細胞群體經(jīng)常處于選擇和演變之中。腫瘤細胞群通過淘汰和生長優(yōu)勢，逐漸形成占主導地位的細胞群體，即干系（stem line）。干系的染色體數(shù)稱為眾數(shù)（modal number）。干系以外有時還有非主導細胞系，稱為旁系（side line）。然而由于條件改變，旁系可以發(fā)展為干系。有的腫瘤沒有明顯的干系，有的則可以有兩個或兩個以上的干系。1腫瘤的染色體數(shù)目異常正常人體細胞為二倍體細胞，腫瘤細胞多數(shù)為非整倍體。非整倍體有兩種情況：染色體雖然不是46但在46上下，比46多的稱超二倍體（hyperdiploid），比46少的稱亞二倍體（hypodiploid）。瘤細胞染色體的增多或減少并不是隨機的。例如許多腫瘤比較常見到的是8、9、12和21號染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。染色體數(shù)成倍地增加（3倍、4倍）稱為高異倍性，但通常不是完整的倍數(shù)，故稱為高異倍性（hyperaneuploid）（圖95）。許多實體腫瘤染色體數(shù)或者在二倍體數(shù)上下，或在34倍數(shù)之間，而癌性胸腹水的染色體數(shù)變化更大。腫瘤染色體異常的另一個特點是，即使在一個腫瘤中，各瘤細胞的染色體也不完全相同，甚至差別較大，但大多數(shù)腫瘤都可以見到1、2個干系，干系細胞的百分比并不固定。圖95 一個癌細胞的染色體共104條，包括許多異常的染色體2腫瘤的染色體結構異常 在56種人數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)3152種染色體結構異常，包括易位、缺失、重復、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。結構異常的染色體又稱為標記染色體（marker chromosome）。標記染色體分為2種：一種是非特異性的，它只見于少數(shù)腫瘤細胞，對整個腫瘤來說不具有代表性；另一種是特異性的，它經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤，對該腫瘤具有代表性。特異標記染色體的存在支持腫瘤起源于一個突變細胞的設想，現(xiàn)將最重要的特異標記染色體介紹如下：（1）Ph染色體（費城1號染色體）：Nowell及Hungerford于1960年發(fā)現(xiàn)慢性粒細胞性白血?。–ML）血中有一個小于G組的染色體，由于首先在美國費城（Philadelphia）發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。最初認為是22號染色體的長臂缺失所致，后經(jīng)顯帶證明是9號和22號染色體長臂易位的結果。易位使9號染色體長臂（9q34）上的原癌基因abl和22號染色體(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新組合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，這是慢性粒細胞性白血病的發(fā)病原因。Ph的重要臨床意義在于：大約95的慢性粒細胞性白血病病例都是Ph陽性，因此它可以作為診斷的依據(jù)，也可以用以區(qū)別臨床上相似，但Ph為陰性的其它血液病（如骨髓纖維化等）。有時Ph先于臨床癥狀出現(xiàn)，故又可用于早期診斷。此外，已知Ph陰性的慢性粒細胞性白血病患者對治療反應差，預后不佳。（2）14q+染色體：在90的Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）病例中可以見到一個長臂增長的14號染色體(14q+)。這是一條8號染色體長臂末端的一段(8q24)易位到了14號長臂末端(14q32)，形成了8q-和14q+兩個異常染色體（圖97）。圖96 Ph染色體示 9；22易位（9q34;22q11）;fi 22q-;示9+(晏炬提供)圖97 Burkitt淋巴瘤的14g+染色體8q24;14q32易位除了上述兩個高度特異性標記染色體外，其它尚有：腦膜瘤時的22號染色體長臂缺失（22q-）或整個22丟失（22）；少數(shù)視網(wǎng)膜母細胞瘤患者的13號染色體長臂缺失（13q-等（表91）。另有一些標記染色體和染色體結構異常不是某一腫瘤所特有，例如巨大亞中著絲粒染色體、巨大近端著絲粒染色體、雙微體、染色體粉碎等。表91一些腫瘤常見的染色體異常病名染色體異常慢性粒細胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病惡性淋巴瘤小細胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)t(6;14)del或t(1;?)(p 32-36;?)13q-22,22q11p1(12p)1(12p)3脆性部位在人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位（fragile sites）。其中一些與瘤細胞染色體異常的斷裂點一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰，它們與腫瘤的關系尚待闡明。盡管人們很早就認識到染色體異常在腫瘤發(fā)生中可能起重要的作用，但只是在癌基因和腫瘤抑制基因發(fā)現(xiàn)后，其作用機制才逐漸明確。一、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象1癌家族 癌家族（cancerfamily）是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高（約20），發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳，以及某些腫瘤（如腺癌）發(fā)病率很高等。Lynch將上述特點歸納為“癌家族綜合征”。曾經(jīng)報告過一個癌家族（G家族，圖91），經(jīng)地70多年（1895年開始）間的五次調查，有些支系已傳至第七代，在842名后裔中共發(fā)現(xiàn)95名癌患者，其中患結腸腺癌（48人）和子宮內膜腺癌（18人）者占多數(shù)。這95人中有13人腫瘤為多發(fā)性，19人癌發(fā)生于40歲之前；95名患者中72人有雙親之一患癌，男性與女性各47和48人，接近1：1，符合常染色體顯性遺傳。圖9-1 癌家族G部分系譜圖2家族性癌 家族性癌（familialcarcinoma）是指一個家族內多個成員患同一類型的腫瘤，例如，1225的結腸癌患者有腸癌家族史。許多常見腫瘤（如乳腺癌、腸癌、胃癌等）通常是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的一級親屬中發(fā)病率通常高于一般人群34倍。這類癌的遺傳方式雖然還不很清楚，但表明一些腫瘤家族聚集現(xiàn)象，或家族成員對這些腫瘤的易感性增高。再者，在對77對患白血病的雙生子調查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生者發(fā)病一致率非常高；在另一調查中，20對同卵雙生子均患同一部位的同樣腫瘤。這些都說明遺傳因素在腫瘤發(fā)病中的作用。二、腫瘤發(fā)病率的種族差異某些腫瘤的發(fā)病率在不同種族中有顯著差異。如在新加破的中國人、馬來人和印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4.移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率也比美國白人高34倍。其它一些腫瘤類似情況。如黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌比白人少，但松果體瘤卻比其它民族多10余倍。種族差異主要是遺傳差異，這也證明腫瘤發(fā)病中遺傳因素起著重要作用。三、遺傳性腫瘤一些腫瘤是按孟德爾方式遺傳的，亦即由單個基因的異常決定的。它們通常以常染色體顯性方式遺傳，并有不同程度的惡變傾向，故也稱為遺傳性癌前改變?，F(xiàn)舉例如下。1家族性結腸息肉 家族性結腸息肉（familialpolyposis coli,FPC）又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的發(fā)病率為1：100000。表現(xiàn)為青少年時結腸和直腸已有多發(fā)性息肉，其中一些早晚將惡變。90未經(jīng)治療的患者將死于結腸癌。FPC的基因現(xiàn)定位于5q21.2.型神經(jīng)纖維瘤型神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatosis，NF1）患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上則可見多個淺棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窩有廣泛的雀斑，在少數(shù)患者腫瘤還有惡變傾向?，F(xiàn)知與NF1發(fā)生密切有關的是一個腫瘤抑制基因，稱為NF1基因，它定位于17q11.2,并已分離克隆。此外，基底細胞痣綜合征（basalcell nevus syndrome）、惡性黑素瘤（malignant melanoma)等屬于遺傳性腫瘤。還有一些腫瘤既有遺傳的，也有散發(fā)的。前者臨床上按常染色體顯性方式遺傳，屬遺傳型，常為雙側性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。這些腫瘤大多來源于神經(jīng)或胚胎組織，雖然比較罕見，但在腫瘤病因研究中具有重要意義，故擇要介紹如下。1視網(wǎng)膜母細胞瘤 視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma），為眼球視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，多見于幼兒，大部分患者（70）2歲前就診，發(fā)病率為1：1500028000。腫瘤的惡性程度很高，可隨血循環(huán)轉移，也能直接侵入顱內（圖92）。視網(wǎng)膜母細胞瘤可分為遺傳型和散發(fā)型。大約40%的病例屬遺傳型，即由于父母患病或攜帶有突變基因，或父母的生殖細胞發(fā)生突變，在患兒出生時全身細胞已有一次視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb1）的突變。另約60則是患者本人Rb1基因兩次體細胞突變的結果，屬非遺傳型。遺傳型患者常為雙側或多發(fā)腫瘤，平均發(fā)病年齡也較散發(fā)型者為早（15個月：30個月）。雙側性患者中還有少數(shù)患者可見一條13號染色體異常，主要是其長臂1區(qū)4帶的缺失。13號長臂的這一區(qū)帶正是視網(wǎng)膜母細胞瘤基因所在之處。圖92 雙側視網(wǎng)膜母細胞瘤右眼已萎縮2神經(jīng)母細胞瘤 神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma）也是一種常見于兒童的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，活嬰中的發(fā)病率為1：10000。神經(jīng)母細胞瘤為常染色體顯性遺傳性腫瘤。有的神經(jīng)母細胞瘤還合并有來源于神經(jīng)嵴的其他腫瘤，如多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、節(jié)神經(jīng)瘤、嗜鉻細胞瘤等。3.Wilms瘤Wilms瘤即腎母細胞瘤(nephr oblastoma)，是一種嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤，約占全部腎腫瘤6，活嬰中的發(fā)病率約為1：10000，34的腫瘤均在4歲以前發(fā)病。也可分為遺傳型（38）和非遺傳型（62），前者雙側性腫瘤較多，發(fā)病年齡較早，呈常染色體顯性遺傳，有明顯的家族聚集現(xiàn)象?；颊呖砂橛袩o虹膜癥、半側肥大、假兩性畸形以及智力低下等。一些易患Wilms瘤的無虹膜癥患者有11號染色體短臂1區(qū)(11p13)缺失，而在Wilms瘤細胞中也曾發(fā)現(xiàn)11p13的缺失?，F(xiàn)在認為11p13和11p15上有2個與腫瘤有關的基因，它們的異常都可能與Wilms瘤的發(fā)生有關。五、腫瘤的遺傳易感性以上列舉的許多事實都說明腫瘤發(fā)病中遺傳因素的存在，因此腫瘤可以認為是基因染色體異常引起的疾病，其中一些遺傳性腫瘤按照經(jīng)典的孟德爾方式傳遞，但在更多情況下遺傳的只是腫瘤的易感性，即易感基因，在個體易感染狀態(tài)下如再發(fā)生體細胞突變，突變細胞就容易轉化為腫瘤細胞。個體的腫瘤遺傳易感性是由特定的基因染色體組合決定的。雖然對這些“易感基因（predisposing genes）”及其如何發(fā)揮作用了解得還不很清楚，但有一些事例表明它們可能通過生化的、免疫的和細胞分裂的機制促進腫瘤發(fā)生。1酶活性異常 酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內的代謝和滅活，例如芳烴羥化酶（arylhydrocarbon hydroxylase,AHH）它能在體內活化許多致癌的多環(huán)芳烴，包括從吸煙獲得的各種芳烴，從而促進癌的發(fā)生。這種酶的可誘導性在人群中呈多態(tài)性，并按常染色體顯性遺傳（參閱第八章）；另一方面酶的缺乏也可以導致對腫瘤的易感狀態(tài)，例如著色性干皮病患者易患皮膚癌，這是由于DNA修復酶的缺陷導致細胞惡性變。2遺傳性免疫缺陷 機休正常的免疫監(jiān)視（immuunesurveillance）系統(tǒng)不僅能抵御外來抗原的侵入，同時也能識別成為“異已”的突變細胞并加以排斥，免疫缺陷能使突變細胞得以逃脫這