工業(yè)藥劑學(xué)中文.docx

以提高卡馬西平釋放為目的的固體自微乳化藥物傳遞多孔載體系統(tǒng)的鑒定與評(píng)價(jià)摘要：這項(xiàng)研究的目的，是為了審查固體自微乳化給藥系統(tǒng)（SSMEDDS）是否可以成為難溶性藥物卡馬西平（CBZ）的潛在給藥系統(tǒng)。自微乳化給藥系統(tǒng)（SMEDDS），可以使用表面活性劑聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯（聚山梨醇酯80，吐溫80），以及助表面活性劑PEG-40氫化蓖麻油（克列莫佛 RH40），以及辛酸/癸酸甘油三酯（Mygliol 812）（o）。四個(gè)不同高比表面積的吸附劑：硅酸鋁鎂UFL2，硅酸鋁鎂FL2(硅酸鋁鎂)，Sylysia 320和Sylysia 350（多孔硅）。表面活性劑的微乳區(qū)域與助表面活性劑的比例（Km）為1:1并且，為了進(jìn)一步調(diào)查SMEDDS和SC/O的比例為8:2的被選出來(lái)備用。為CBZ選出的SMEDDS溶解能力為33.7710.041 mg/ml。在水含量從10%到60%（w/w）變化時(shí)進(jìn)行空載和CBZ-加載的SMEDDS的流變測(cè)量。發(fā)現(xiàn)CBZ在水稀釋研究系統(tǒng)中的流變學(xué)行為收到了很大的影響。光子相關(guān)光譜已經(jīng)表明CBZ加載的SMEDDS系統(tǒng)能夠生產(chǎn)微型乳劑。SSMEDDS改善了CBZ的釋放率，但是，吸附劑的類型也顯著的影響CBZ的釋放率。負(fù)載有不同的硅酸鋁鎂吸附劑的SSMEDDS，CBZ的釋放率隨著比表面積的增加而減少，主要是因?yàn)?，滯留在孔?nèi)部的液態(tài)SMEDDS是逐步釋放到溶媒中的。多孔硅吸附劑在釋放速度方面與物理混合物是沒(méi)有區(qū)別的。在物理混合物中，CBZ的含量是12.5%（w/w），無(wú)定性的CBZ則表現(xiàn)出更高的溶出度。1.介紹卡馬西平，5H-二芐基二硒（b，f）氮雜環(huán)-5-酰胺（圖1），它廣泛的應(yīng)用于抗癲癇藥物，在精神運(yùn)動(dòng)性癲癇和三叉神經(jīng)痛的治療方便效果顯著（Goodman et al,2001）。固體劑型的CBZ口服給藥后，胃腸道吸收緩慢且不規(guī)則，主要是因?yàn)樗谒械娜芙舛容^低（24時(shí)溶解度0.17 mg/ml），導(dǎo)致生物利用不完全（El-Zein et al,. 1988;Gavini et al., 2006;Kobayashi te al., 2000）。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，CBZ，作為有高滲透性的難溶藥物，被分類為2級(jí)（Lindenberg et al., 2004）。由于CBZ的吸收受到了溶解度的限制，改善CBZ的溶解特性有可能增加吸收率并提高口服生物利用度（Hu et al., 2003）。在甲醇，PEG 400，或者2-吡咯烷酮中溶解CBZ，或者將其吸附到有較大表面積載體，譬如說(shuō)二氧化硅或者交聯(lián)聚維酮，能夠改善其溶解特性（Friedrich et al., 2006）。此外，介孔二氧化硅材料SBA-15和MCM-41，都具有大的表面積，已經(jīng)被應(yīng)用于防止藥物結(jié)晶，從而提高CBZ的體外釋放率（Speybroeck et al., 2009;Ambrogi et al., 2008）。將CBZ結(jié)合到自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)SMEDDS，同樣可以提高溶出度（Do Thi et al., 2009）。脂類劑型的發(fā)展，特別是SMEDDS，在環(huán)孢素山地的成功發(fā)展以后，已經(jīng)得到了較高的關(guān)注（Vanderscher和Meinzer,1994）。結(jié)合過(guò)的親脂性的藥物，能夠溶解，而不是沉淀（非晶型的或者是晶型的）狀態(tài)，因此促進(jìn)了進(jìn)口服給藥的釋放過(guò)程（Craig et al., 1995）。SMEDDS代表了油，表面活性劑，助表面活性劑，有時(shí)代表助溶劑和藥物（Pouton和Porter, 2008）各向同性混合物。用水稀釋的SMEDDS形成透明溶液，以小于50nm的微滴進(jìn)行熱力學(xué)穩(wěn)定分散（Gursoy和Benita,2004）。直徑小于100nm粒子在胃腸道的吸收速率，比微米尺寸粒子的吸收速率高250倍（Desai te al., 1996）。體外自微乳化需要攪拌，口服給藥以后，可以由胃和腸道提供消化動(dòng)力（Constantinides，1995）。然而，作為一個(gè)傳遞系統(tǒng)，SMEDDS受到一些限制，譬如穩(wěn)定性，制造方法，與填充膠囊殼的相互作用，儲(chǔ)存溫度（Nazzal和Wang，2001.，Chang et al。，1988）。在較低溫度下，有效成分和一些賦形劑可能沉淀下來(lái)，當(dāng)溫度升到室溫后又可溶解（Kovacs et al。，1996）。為了克服以上提到的潛在問(wèn)題，并利用一個(gè)SMEDDS劑型的優(yōu)勢(shì)，我們可以利用脂類SMEDDS與固體載體相結(jié)合（Pather et al., 2001; Cannon, 2005）。最近幾年，有大表面積的低密度多孔載體組合成多孔硅（Sylysia）以及硅酸鋁鎂（Neusilin）的使用，提高了很多難溶藥物的溶解度和生物利用度，譬如，卡維地洛，吲哚美辛（Planinsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006）。這項(xiàng)研究的目的，就是探究固體自微乳化藥物傳遞體統(tǒng)（SSMEDDS）是否可以作為一個(gè)難溶性藥物卡馬西平（CBZ）的潛在藥物傳遞系統(tǒng)。SMEDDS(氫化蓖麻油 RH40 /聚山梨酯 80/Mygliol 812)，特點(diǎn)就是，通過(guò)流變學(xué)行為和水稀釋后的微觀結(jié)構(gòu)，來(lái)觀測(cè)它對(duì)CBZ的增溶能力。將脂類SMEDDS吸附在四種不同的固體載體（兩種是多孔硅組成的，Sylysia 320和Sylysia 350，另兩種是硅酸鋁鎂組成的，Neusilin UFL2和Neusilin FL 2）上，制備了SSMEDDS以后，研究這些固體載體對(duì)于藥物溶出度的影響。2 材料和方法2.1 材料聚山梨酯80，聚氧乙烯失水山梨醇酐單油酸酯20（SigmaAldrich 化學(xué)股份有限公司，德國(guó)）作為表面活性劑（s）。氫化蓖麻油 RH40，PEG-40，氫化蓖麻油，有BASF公司提供（路德維亞港，德國(guó)）作為助表面活性劑（C）。Mygliol 812，辛酸/癸酸甘油三酯（Sasol股份有限公司，漢堡，德國(guó)），作為油相（O），卡馬西平（CBZ）是歐洲藥典規(guī)定級(jí)別。Neusilin UFL2(NUFL2)和Neusilin FL2(NFL2),硅酸鋁鎂，從Fuji化學(xué)工業(yè)買得（富山，日本）。Sylysia 320（SYL320）和Sylysia350（SYL350）,多孔硅，由日本富士硅化學(xué)（愛(ài)知，日本）提供。硬膠膠囊，3號(hào)，由美國(guó)輝瑞公司膠囊部提供（科爾馬，法國(guó)）。所有的成分由用戶提供，沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步的提純。在試驗(yàn)中的用水（W）都是重蒸餾水。所有其他的試劑都是分析級(jí)的。2.2 方法2.2.1 卡馬西平溶解度的測(cè)定測(cè)定CBZ在油相，表面活性劑，SMEDDS劑型（Km 1:1,SC/O 8：2），和分散介質(zhì)（0.1M HCl）中的溶解度。在每一種混合物中溶解過(guò)量的CBZ，用Ika KS 260B（Staufen，德國(guó)）振動(dòng)儀在螺桿杯玻璃小瓶中室溫下震蕩48小時(shí)，混載速率是300rpm。之后，從每一個(gè)小玻璃瓶中取2ml轉(zhuǎn)移到離心瓶，離心4000min-1 15分鐘（Tehtnica lc 320, Zelezniki, 斯洛文尼亞）。CBZ的濃度用HPLC分析測(cè)定。色譜系統(tǒng)，Waters Breeze，由Waters1525Binary HPLC泵組成，一個(gè)Waters2478 紫外/vis探測(cè)器，以及XP系統(tǒng)下Breeze軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。用色譜分析法的條件是：Terra RP18（3.5 m；4.6mm20mm IS），CBZ的紫外檢測(cè)波長(zhǎng)是285nm，工作溫度是40，流動(dòng)相的流動(dòng)速率是1.2ml/min。流動(dòng)相的組成是甲醇/水/冰醋酸，體積比是35:64:1 。結(jié)果以標(biāo)準(zhǔn)差的方式提出（S.D.），每個(gè)樣品都連續(xù)測(cè)量三次。2.3 SMEDDS的準(zhǔn)備2.3.1 偽三元相圖的構(gòu)建 偽三元相圖是用同類混合物的油，表面活性劑，助表面活性劑，水相在室溫下滴定而構(gòu)成的（Gattefosse, 1994）。表面活性劑相的組成，聚山梨酯80作為表面活性劑，而氫化蓖麻油RH40作為助表面活性劑，在相同的玻璃杯中城中，S/C的比值（Km）是1:1，在40的溫度下，用磁力攪拌器混合30分鐘至氫化蓖麻油RH40溶解完全。適當(dāng)?shù)腒m值在預(yù)篩選研究階段得以確定?；旌衔镌谑覝叵麓娣胚^(guò)夜，使得整個(gè)系統(tǒng)打到平衡。Mygliol 812作為油相。通過(guò)不斷的滴加水，將混合物SC/O的比例從9:1滴定至1:9 。在滴定過(guò)程中，要不斷攪拌以保持平衡。同時(shí)，樣品要在視覺(jué)上保持透明狀態(tài)。只有單相，透明的，低粘度的混合物才是所要制備的微型乳劑。2.3.2.選擇SMEDDS劑型進(jìn)行深一步鑒定 為了更深一步的研究，從偽三元相圖，SMEDDS制劑由聚山梨酯80/氫化蓖麻油RH40/Mygliol 812（比率為2/2/1）進(jìn)行配置。載藥的SMEDDS制劑，由溶解在SMEDDS中的CBZ在40下攪拌，CBZ的濃度比率為3.37%（w/w）(在液體SMEDDS中，卡馬西平的最大濃度由2.2.1章節(jié)中的方法所決定)。未加載和載藥的SMEDDS制劑，二者在研究開始前48小時(shí)制備好，并在室溫下儲(chǔ)存。在載藥SMEDDS制劑觀察不到CBZ沉淀。2.4 SMEDDS特性2.4.1 流變測(cè)量 未載藥和載藥的SMEDDS制劑的流變學(xué)行為的改變，隨著水的逐漸增加，用渦旋流變儀Rheolab MC120（Paar Physica, 斯圖加特市, 德國(guó)）測(cè)量其改變。加上杯子和鮑勃測(cè)量設(shè)備Z3 DIN,錐和板測(cè)量裝置MP50（直徑12mm，1角，間隙50m）。在流變學(xué)測(cè)量前24小時(shí)，需將進(jìn)行研究的劑型制備好，使得其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。剪應(yīng)力測(cè)量的范圍從0到20s-1，升降曲線在200.2。動(dòng)態(tài)粘度的值（Pa s）用來(lái)表征樣品的特性。所得到的流量曲線，通過(guò)牛頓，bingham和ostwald（或者power law）模型中使用流變儀軟件得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估 2.4.2. 光子相關(guān)光譜法(PCS) 在用水適當(dāng)?shù)南♂屢院螅╳-95%（w/w）,未載藥和載藥的SMEDDS的微滴大小，可以用光子相關(guān)光譜法測(cè)得。PCS測(cè)量液滴大小，是分析光散射中的隨機(jī)強(qiáng)度波動(dòng)得到的，這是由于粒子的布朗運(yùn)動(dòng)（Berne and Pecora, 1976）。強(qiáng)度相關(guān)函數(shù)，提供了分散粒子的平移擴(kuò)散系數(shù)的信息，以及通過(guò)Stokes-Einstein方程（Moulik and Paul, 1998）得到的流體力學(xué)半徑。液滴大小是由Nano ZS90 儀器（Malvern Instruments, UK）決定的。這個(gè)儀器裝備了He-Ne激光，在633nm波長(zhǎng)處以及200.2 下使用。在固定角度為90時(shí)測(cè)得微粒大小。電腦軟件執(zhí)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算出微滴大小的平均值（Z-Ave）和強(qiáng)度分布的多分散指數(shù)（PDI）。這個(gè)結(jié)果是每一個(gè)樣品的三個(gè)連續(xù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差的測(cè)量值（S.D.）。2.5.固體SMEDDS的制備 未載藥和載藥的SMEDDS制劑，分別逐滴的加入1g各種吸附劑（硅酸鋁鎂UFL2，硅酸鋁鎂FL2，Sylysia 320和Sylysia350），目的是為了形成空白（M）和CBZ-加載的SSMEDDS（MC），用研缽緩慢研磨5分鐘混合，直到SMEDDS/吸附率達(dá)到1:1。同時(shí)，固體SMEDDS，SMEDDS/硅酸鋁鎂UFL2的比例為2:1。一些吸附劑的性能在表一中有所體現(xiàn)。在室溫下放置24小時(shí)，可以得到粉末。物理混合CBZ和吸附劑以后，徹底混合研缽中的各成分。將粉末填充至硬膠囊中，用以進(jìn)行溶解研究。2.6固體SMEDDS的特性 用DSC和FI-IR進(jìn)行分析五種不同的CBZ-載藥的SSMEDDSs（SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附劑物理混合，可以表征CBZ的物理狀態(tài)，以及鑒定CBZ和吸附劑之間的潛在的相互反應(yīng)。2.6.1.差示掃描量熱法DSC測(cè)量是在一臺(tái)Shimadzu DSC-50 熱分析儀（Shimadzu Corporation, Japan）上進(jìn)行的。樣品（2-5mg）在穿孔鋁鍋中準(zhǔn)確稱重，并在N2凈化氣體流50ml/min保護(hù)下，10/min的加熱速率中在20-200范圍內(nèi)進(jìn)行掃描。使用銦標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)儀器的溫度和能量。2.6.2.傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜（FT-IR）使用島津公司 IR-Prestige-21 FT-IR分光儀以及在適當(dāng)?shù)谋尘跋拢褂醚b備了鋅硒透鏡的臥式金門MKII單反射ATR系統(tǒng)（Specac, Kent, UK），在600-4000 cm-1的范圍內(nèi)，得到起始材料和固體制劑的FT-IR光譜。在分辨率為4cm-1下，使用挑選出的波數(shù)范圍對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行32個(gè)掃描，得到每個(gè)樣品的平均值。2.6.3.體外釋藥研究不同固體SMEDDS和物理混合物，以及純CBZ的溶解曲線，使用渦旋籃設(shè)備（Erweka DT70, Hausenstamm, Germany）以及小容積玻璃器皿進(jìn)行測(cè)得。溶解條件是：0.1M鹽酸，37 0.5，300ml，1000rpm。在固定的時(shí)間間隔（5,10,15,20,30,45,60,90,和120分鐘），從介質(zhì)中取出4ml樣品。始終保持漏槽狀態(tài)。用45微米的MF-Millipore薄膜過(guò)濾所有的樣品（Millipore Corporation, Bedford, USA），檢測(cè)其中的卡馬西平?？R西平的濃度測(cè)定，使用分光光度法在285nm波長(zhǎng)下測(cè)得（Evolution 300, Termo Fisher Scientific, England）。在計(jì)算釋藥百分比的時(shí)候，卡馬西平在被轉(zhuǎn)移時(shí)候損失的量需要被考慮在內(nèi)。溶解實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行，得到的數(shù)據(jù)為平均值以及標(biāo)準(zhǔn)差。3.結(jié)果與討論3.1.SMEDDS的相行為和選擇性 在圖2中，展示了恒定常數(shù)Km為1:1的四元體系W/S/C/O的偽三元相圖。之前提到，在制備微乳時(shí)，兩種常數(shù)Km為1:1的非離子表面活性劑的聯(lián)合應(yīng)用，比只使用一種表面活性劑的效果顯著曾強(qiáng)（Li et al., 2005）。這表明，通過(guò)用水逐滴，將混合物SC/O的比例從9:1滴定至1:9過(guò)程中，對(duì)于相行為的研究，是取決于穩(wěn)定的，透明的，低粘度的系統(tǒng)形式下，水，油，表面活性劑/助表面活性劑的濃度。SC/O的比例為9:1和8:2時(shí)觀察，在明確的轉(zhuǎn)化點(diǎn)之間沒(méi)有顯著的不同。隨著第一滴水的滴入，這兩個(gè)系統(tǒng)仍是透明低粘度的W/O，直到在SC/O比例為9:1和8:2時(shí)，水的含量W%（w/w）近似分別達(dá)到12.1和12.5 。（圖2）隨著水的更加，這些系統(tǒng)的年度急速上升，在視覺(jué)觀察下，系統(tǒng)依舊保持透明狀態(tài)。這說(shuō)明，在這種SC/O比例下，油的含量（%（W/W）對(duì)于開始的轉(zhuǎn)化點(diǎn)已經(jīng)沒(méi)有顯著影響。隨著水的持續(xù)增多，形成了透明的高粘度膠體相。在SC/O比例為9:1和8:2時(shí)，水的含量分別近似增加到W%（w/w）為54.41和55.32時(shí)，膠體相開始被破壞。（圖2）隨著更多水的加入，系統(tǒng)迅速變成低粘度，透明的o/w 微乳液。當(dāng)研究的系統(tǒng)含有80%的Cremophor RH 40 和20%的Mygliol 810（Feher et al., 2008）時(shí)，也有相似的視覺(jué)效果。轉(zhuǎn)化點(diǎn)用水滴定系統(tǒng)在SC/O比例為7:3和6:4時(shí)，是相似的，但是主要的區(qū)別是，在形成膠體相之后，隨著更多的水的加入，半透明的或者白色的乳劑開始形成。隨著系統(tǒng)SC/O比例為6:4時(shí)，白色膠體相大約W%為18.65%（w/w）。在更進(jìn)一步的研究中，更多的油和更少的表面活性劑/助表面活性劑的含量，與形成o/w微乳劑的能力一樣，是選擇SC/O為8:2時(shí)的系統(tǒng)的依據(jù)。3.2.卡馬西平的溶解度表2列出卡馬西平的溶解度。在SC/O比例為8:2時(shí)，溶解度的研究的目的可以建立卡馬西平的溶解能力對(duì)于溶解度研究，可以建立空SMEDDS，。只有載藥CBZ最多的SMEDDS可以進(jìn)入下一步研究中。溶解度由液體賦形劑展現(xiàn)出來(lái)，目的是建立卡馬西平各自的增溶能力。在表2的數(shù)據(jù)顯示，卡馬西平的溶解度，在選擇的眾多賦形劑中，Polysorbate 80是最高的，比0.1M的鹽酸高了328倍，比Mygliol 812高了14.52倍。在Bhise和Rajkumar得到的數(shù)據(jù)中，在0.1M鹽酸中卡馬西平近似的溶解度，從122.23 1.90到115 1.7 mg/ml (Bhise and Rajkumar, 2010)。卡馬西平在Mygliol812中更低的溶解度，與在Polysorbate 80中的溶解度相比，表明了空SMEDDS的溶解能力的主要載體可能是Polysorbate 80。Cremophor RH40的溶解度研究由于它的半固體性質(zhì)沒(méi)有成功。3.3.流變學(xué)研究 在SC/O比例為8:2時(shí)，隨著水的加入，為了更好的觀察到SMEDDS的結(jié)構(gòu)如何改變的，以及CBZ對(duì)她們的影響，對(duì)對(duì)六個(gè)未載藥（M）和六個(gè)載藥（CM）的樣品進(jìn)行研究。所有的樣品都在制備好后放置24h，使得結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。為了進(jìn)行流變學(xué)研究，表3中列出了樣品的組成。流變學(xué)測(cè)量是隨著水量的增加，水的百分比（W % (w/w)），未載藥和載藥的含CBZ(W/W)3.37%的SMEDDS，以10%的增加率從10%上升到60%。（referred to as AF and A*F* in Table 3）因此，組成12個(gè)不同劑型。W%(W/W)由以下公式計(jì)算：mw, mo, ms, mcos and mcbz分別是混合物中水，油，表面活性劑，助表面活性劑和CBZ的量。流變學(xué)測(cè)量揭示了對(duì)含水量高依賴度系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)粘滯度（Pa s）。在Labrasol/CremophorRH40/油/水系統(tǒng)中，Cremophor RH40對(duì)于高粘度凝膠相的貢獻(xiàn)十分顯著。流動(dòng)的類型，動(dòng)態(tài)粘度的值，以及未載藥和10%，20%，50%和60%（W/W）CBZ-加載的系統(tǒng)的相關(guān)因子在表4中列出。含有30%和40%（w/w）載藥有顯著的觸變性。（圖3B）空載和含有10%，20%，60%水（w/w）的CBZ-載藥的系統(tǒng)，顯示出經(jīng)典的牛頓線性剪切應(yīng)力（）/剪切速率（）低粘度依賴流體類型（圖3A），這代表了最普通的微乳劑的流體類型（Gradzielski and Hoffmann, 1999）。W%（w/w）為10%和20%的載藥（CM）系統(tǒng)具有稍更高一點(diǎn)的粘度（圖3A）。這表明，CBZ分子量較小時(shí)會(huì)影響它的幾何形狀以及液滴間的相互作用，在界面的溶解度顯著較大。下面的結(jié)論，最近演示的CBZ的積極作用，在water/PG/R-(+)-limonene/EtOH/Tween 60微乳劑系統(tǒng)的含水量上升到15%時(shí)的粘度（Kogan et al., 2007）。W%（w/w）為60%的CBZ-載藥水包油微乳液，顯示了賓漢流體類型，而與之相反的未載藥的微乳液顯示出了牛頓流體類型（表4）。在最初的剪切應(yīng)力閾值（0）到達(dá)以后，賓漢流體顯示出線性剪切應(yīng)力（）/剪切速率（）依賴性： 在W%（w/w）為60%時(shí)，未載藥和CBZ-載藥系統(tǒng)在流動(dòng)性為上的不同，歸因于聚山梨酯80和Cremophor RH40含水聚乙二醇鏈之間與CBZ親水頭部之間吸引力的相互作用。（圖1）。未載藥和CBZ載藥系統(tǒng)凝膠相在W%（w/w）為30%和40%時(shí)，它們的觸變行為都會(huì)提升（圖3B）。CBZ-載藥（CM）系統(tǒng)則有稍低的粘度（圖3B）。這表明，在W % (w/w)從30%變化到40%，CBZ表現(xiàn)出了助表面活性劑的作用，“牽引”表面活性劑到達(dá)界面，在凝膠網(wǎng)絡(luò)引發(fā)一個(gè)輕微不平衡從而降低粘度。與W%（w/w）為30%和40%的系統(tǒng)相比，W%（w/w）為50%未載藥的和CBZ-載藥的系統(tǒng)表現(xiàn)出粘度的大幅減少，之后隨著水的進(jìn)一步增加，水包油型微乳液劑型（圖3B和表4），在分擔(dān)率從0到20 s-1的范圍內(nèi)成奧斯特瓦爾德型（表4）。曾經(jīng)報(bào)道的水包油微乳液，在水/Cremophor RH40/Mygliol 810系統(tǒng)中，水W%（w/w）在50%以上時(shí)，各項(xiàng)性凝膠相，支持了之后的結(jié)論（Zhang et al., 2004）。3.4.微滴型號(hào)的分析（PCS）對(duì)于未載藥和CBZ-載藥微乳劑的液滴大小，在W % (w/w)為95%（Km 1：1，SC/O8：2）可能被表征（表5和圖4）?？梢钥偨Y(jié)如下，高水稀釋未加載和CBZ加載的SMEDDS，能夠形成水包油微乳劑，因?yàn)樾∮?0nm的液滴大小（Gursoy and Benita, 2004）。未加載和CBZ加載的SMEDDS已經(jīng)表現(xiàn)出單形的液徑分布（圖4）。CBZ-加載系統(tǒng)更高的PDI值，與未載藥的（0.203 0.027 0.128 0.01）相比，能夠與CBZ分子在界面的出現(xiàn)有關(guān)。CBZ擁有兩親性結(jié)構(gòu)，關(guān)鍵包裝參數(shù)CPP1，是由于它有很小的親水性頭部和一個(gè)相對(duì)大的疏水尾（圖1）。因此在非極性中介而非水中，CBZ更傾向于參加反膠團(tuán)，在很高的極性介質(zhì)中，在試驗(yàn)中用到的，CBZ可能有不利影響，在熱力學(xué)穩(wěn)定的系統(tǒng)中，導(dǎo)致更寬的滴徑分布，以及隨后更高的PDI值。（表5）3.5.固體SMEDDS的表征3.5.1.差失掃描量熱法（DSC）和傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜結(jié)果（FI-IR） 對(duì)五種不同的CBZ-載藥的SSMEDDSs（SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附劑的物理混合物的DSC和FT-IR分析結(jié)果，可以表征CBZ的物理狀態(tài)，并區(qū)分CBZ和吸附劑之間可能存在的相互作用（圖5A，B，6A，B）。在SMEDDS存在時(shí)，DSC分析只是一個(gè)可能提出缺點(diǎn)的表征方法，因?yàn)闃悠返姆治鲞^(guò)程經(jīng)受了一個(gè)更高溫度范圍。因此，為了證明藥物/賦形劑有效的的相互作用，DSC并不作為唯一的研究方法。得到的數(shù)據(jù)被其他的非熱能行的方法，F(xiàn)T-IR支持，以顯示任何有效的相互作用。純的CBZ的DSC曲線，已經(jīng)被P-Monoclinic（表單III）用過(guò)的方法證實(shí)。第一個(gè)熔融峰在175.5，相當(dāng)于CBZ劑型III的融化峰值，CBZ劑型I的放熱再結(jié)晶的溫度在181.3發(fā)生，最后在192.6融化（圖5A）。CBZ多晶型物III的相似結(jié)果之前已被報(bào)道過(guò)（Kobayashi et al., 2000; Rustichelli et al., 2000）。CBZ的FT-IR光譜相當(dāng)于之前報(bào)道過(guò)的多晶型物III（圖6B）的數(shù)據(jù)（Krahn and Mielck, 1987; Lowes et al., 1987）。CBZ劑型III的特征峰在3463cm-1（-NH鍵振動(dòng)），1647cm-1（-CO-R鍵振動(dòng)），1605以及1593cm-1（-C=C-和-C=O振動(dòng)以及-NH變形振動(dòng)范圍）（圖6B）。物理混合物DSC曲線中，熔融峰的確實(shí)表明，CBZ從劑型III到無(wú)定形（Nair et al., 2002）。在含有多孔硅的物理混合物中的藥物從晶體到非晶型的逐步發(fā)生轉(zhuǎn)變，這些之前已經(jīng)被報(bào)道過(guò)（Kim et al., 1985）。 物理混合物的紅外光譜中，CBZ劑型III的特征譜帶在1605和1593cm-1（-C=O振動(dòng)和-NH變形振動(dòng)）（圖6A）的吸收帶變形說(shuō)明了，在CBZ的羰基官能團(tuán),和賦形劑的硅醇基之間的氫鍵參與了CBZ非晶型狀態(tài)的形成。NFL2的特征吸收帶有所減弱（圖6A）?，F(xiàn)假定這歸因于NFL2更小的比表面積（150m2/g），與其他三個(gè)賦形劑相比（NUFL2, SYL320 and SYL350的比表面積大約為300m2/g）相互作用的強(qiáng)度也更低。已經(jīng)報(bào)道過(guò)，通過(guò)多孔硅或者硅酸鋁鎂的研磨，可形成藥物非晶化（Planinsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006; Gupta et al., 2003）。藥物的非晶化通過(guò)藥物的釋放速率的改善得意實(shí)現(xiàn)的。CBZ的非晶化是由于藥物與賦形劑之間氫鍵的形成導(dǎo)致晶體結(jié)構(gòu)的破壞。任何一個(gè)載體的吸附效率，依賴于它的多孔性，表面積和氫鍵形成的能力。固體CBZ-加載的SMEDDS的DSC曲線中，CBZ熔融峰的缺失表明，CBZ-加載的SMEDDS的吸附之后，沒(méi)有可見(jiàn)的CBZ放熱再結(jié)晶的出現(xiàn)（圖5B）。在CBZ-加載的SSMEDDS紅外分析中，沒(méi)有可見(jiàn)的CBZ特征吸收帶，從而與DSC數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)（圖6B）。3.6.，阿馬西平的體外釋放CBZ和NUFL2，NUFL2，NFL2，SYL320以及SYL350的物理混合物，與純的CBZ相比，混合物有有更快的釋放速率（圖7A，7B）。這是由于吸附劑的高比表面積（NUFL2，SYL320和SYL350的比表面積大約為300 m2/g ， NFL2的比表面積大約為 150 m2/g）以及CBZ/吸附劑相互作用，在DSC和紅外分析可得出結(jié)論。CBZ和NUFL2, SYL320 and SYL350的物理混合物可以在15分鐘內(nèi)釋放95%的CBZ，相比之下，CBZ和NFL2的混合物具有較低的釋放率，大約在15min內(nèi)釋放55%（圖7A和7B），這可能是由于NFL2比其他三種吸附劑具有較低的比表面積。因此，CBZ的溶解度和釋藥率更低（圖7A）。SSMEDDS制劑，依賴于吸附劑，表現(xiàn)出不同的釋放（圖7A,7B）。CBZ從CBZ-加載的SSMEDDS上釋放的程度，可以用吸附劑的高比較面積來(lái)進(jìn)行解釋。吸附液體SMEDDS到中心，限制藥物暴露到表面，因此阻止藥物沉淀，這個(gè)理論有Agarwal等人提出（2009）。NUFL2作為具有高比表面積的吸附劑（300m2/g），但與NFL2具有相同的粒徑（2-8m）和組成（硅酸鋁鎂），但是NUFL2具有更長(zhǎng)更窄的核心，經(jīng)過(guò)吸附作用將液體SMEDDS緊緊套在其內(nèi)，因此溶解速率降低。CBZ在隨后的時(shí)間點(diǎn)逐步釋放，是由于溶解介質(zhì)逐漸進(jìn)入到SMEDDS存在的核心內(nèi)。支持這種假設(shè)，SMEDDS，SMEDDS/NUFL2的比例為1:1時(shí)，與SMEDDS/NFL2比例為1:1時(shí)相比，有更低的釋放速率，SMEDDS/NUFL2比例為2:1的系統(tǒng)則與SMEDDS/NFL2比例為1:1時(shí)有相似的釋放速率（圖7A）。這表明，這些吸附劑的比表面積與CBZ的量相關(guān)聯(lián)，CBZ的量對(duì)于吸附的CBZ-載藥SMEDDS中快速釋藥無(wú)有效性。對(duì)于在分散介質(zhì)中溶解度較低的藥物（10%），它們吸附在Neusilin（硅酸鋁鎂）上，甚至于Neusilin形成氫鍵，它們的結(jié)晶化將變成主要的機(jī)理，引起溶解率的下降（Gupta et al., 2002）。CBZ-加載SSMEDDS的DSC分析，無(wú)法發(fā)現(xiàn)存在的CBZ晶體（圖5B）。這可能是因?yàn)樵诟叩臏囟戎?，可能沉淀的CBZ在液體成分中溶解了。觀察的結(jié)果與Zerrouk等人的研究結(jié)果相似，對(duì)于CBZ/PEG6000混合物含有少于20%的藥物時(shí)，CBZ在高溫下熔融的PEG6000中發(fā)生溶解（Zerrouk et al., 2001）。 與NUFL2作為吸附劑的SSMEDDS中的釋放速率相比，CBZ從CBZ/NUFL2混合物中釋放速度跟高，這也可以解釋為，由于SMEDDS在吸附劑的內(nèi)核中被部分截留（圖7A）。固體CBZ-加載SMEDDS以SYL320和SYL350作為多孔硅基礎(chǔ)上的吸附劑，表現(xiàn)出了相似且較高的CBZ釋放速率，假設(shè)CBZ沉淀不存在與吸附劑的表面，在CBZ-加載的SMEDDS的吸附以后，CBZ停留在溶解狀態(tài)。相類似的溶解過(guò)程，可以用兩種有相似的比表面積（大約300m2/g）的吸附劑的機(jī)理進(jìn)行解釋。從SYL320和SYL350作為吸附劑的SSMEDDS中釋放，與含有非晶型CBZ相當(dāng)?shù)幕旌衔镏械尼尫潘俾氏嗨?，因此，說(shuō)明SMEDDS并不是被困在這些吸附劑的內(nèi)核中的（圖7B）。 在含有吸附劑的混合物中CBZ溶解速率的增加，是由于藥物在混合狀態(tài)的無(wú)定形化。但是，拋開溶解速率的顯著增加，這個(gè)系統(tǒng)的穩(wěn)定性是有待考察的。最重要的是，無(wú)定形的藥物總是傾向于重結(jié)晶。這說(shuō)明，在之前的報(bào)道中，多方面的因素都可能影響無(wú)定形藥物和硅酸鹽制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性（Hailu and Bogner, 2012）。此外，也有幾篇報(bào)道，關(guān)于無(wú)定形藥物從硅酸鹽制劑上釋放速率的研究（Neusilin? US2 e.g.）。最開始，藥物釋放時(shí)的高濃度會(huì)引發(fā)藥物的沉淀（Bahl and Bogner, 2006, 2008; Bahl et al., 2008）。結(jié)合了結(jié)晶抑制劑后，過(guò)飽和狀態(tài)可能持續(xù)一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間段。因?yàn)槟繕?biāo)從溶解度的增加轉(zhuǎn)換到了生物利用度的提高，非晶型制劑類型的體外實(shí)驗(yàn)范圍更寬，引起人更大的關(guān)注（Qian and Bogner, 2012)）。而且，在物理混合物以及SSMEDS的穩(wěn)定性研究，應(yīng)更深入到SSMEDS制劑的優(yōu)勢(shì)研究中。4.總結(jié)自微乳化系統(tǒng)，包括了聚山梨酯80（s）/Cremophor RH40(C)/Mygliol 812（O），可以用S/C(Km)比例為1:1，以及SC/O比例為8:2明確的表述出來(lái)。建立的SMEDDSs系統(tǒng)表現(xiàn)出了對(duì)于卡馬西平的高溶解能力。我們也發(fā)現(xiàn)，隨著水的稀釋，CBZ對(duì)于研究的系統(tǒng)的流變學(xué)行為有著顯著的影響。SSMEDDS，用四種不同的吸附劑組成：Neusilin UFL2，Neusilin FL2，Sylysia 320和Sylysia 350，與純的卡馬西平相比，SSMEDDS系統(tǒng)可以提升藥物的釋放速率。CBZ-加載SSMEDDS，用Neusilin UFL2和Neusilin FL2（多孔硅酸鋁鎂）做吸附劑，與Sylysia 320 and Sylysia 350（多孔二氧化硅）做吸附劑相比，前者對(duì)于CBZ的釋放速率更低，是由于SSMEDDS在內(nèi)核心中的局部截留。增加Neusilin的比表面積，CBZ的溶解速率更低。這種現(xiàn)象在多孔二氧化硅做吸附劑時(shí)未發(fā)現(xiàn)。與純CBZ相比，CBZ與吸附劑的混合物，表現(xiàn)出了更快更高的CBZ釋放速率，這是由于CBZ和吸附劑之間氫鍵的相互作用，相互作用的強(qiáng)度依賴于比表面積的大小。對(duì)于SSMEDDSs的進(jìn)一步研究，應(yīng)該致力于選擇適合的固體載體，以及研究制備固體劑型的穩(wěn)定性方面。致謝參考文獻(xiàn)ReferencesAgarwal, V., Siddiqui, A., Ali, H., Nazzal, S., 2009. 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