樹突細(xì)胞及其功能和疫苗的研究現(xiàn)狀.docx

1、近30年來，外科手術(shù)為主的綜合治療在頭頸鱗狀細(xì)胞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC)治療中取得了一定療效，但患者的預(yù)后仍未得到根本改善，特別是手術(shù)常造成其頭頸功能障礙和頜面部畸形，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)星。因此，人們希冀通過生物治療根治腫瘤的愿望備加強烈。樹突細(xì)胞(dendriticcell,DC)是最有效的骨髓來源抗原呈遞細(xì)胞，可誘導(dǎo)機體的初次免疫應(yīng)答，在激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell>NKcell)和自然殺傷性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，甚至在某些情況下可直接殺痛。理論上，機體產(chǎn)生的有效的抗腫瘤免疫

2、效應(yīng)依賴于DC功能的正常發(fā)揮叫然而在腫瘤患者的體內(nèi)，DC的數(shù)量和質(zhì)琦異常，嚴(yán)重阻礙了機體的抗瘤反應(yīng)。1樹突細(xì)胞的亞型DC在吞噬抗原、遇到不同刺激因素或遷移收稿日期2009-09-16；修回日期2010-06-27基金項目國家自然科學(xué)基金資助項目(30772441)【作者簡介賀智鳳(1987-),女，湖南人，碩士樹突細(xì)胞及其功能和疫苗的研究現(xiàn)狀賀智鳳綜述王志勇，胡勤剛審校(南京市口腔醫(yī)院口腔頜面外科江蘇南京210008)摘要】樹突細(xì)胞(DC)可引發(fā)初次免疫應(yīng)答，在機體免疫抗痛中起著重要的作用。頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)局部不同表型的DC浸潤與腫瘤預(yù)后密切相關(guān).本文就DC的亞型，DC浸潤的程度及

3、其與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性，HNSCC患者腫瘤組織、淋巴結(jié)和外周血中DC的數(shù)目、成熟度和功能異常，DC功能受損的原因，DC疫苗等研究現(xiàn)狀作一綜述。關(guān)鍵詞樹突細(xì)胞；頭頸螺狀細(xì)胞癌；疫苗中圖分類號Q256【文獻標(biāo)志碼Adoi10.3969/j.issn.l673-5749.2010.06.015Researchprogressofdendriticcel!anddendriticcellfunctionandvaccineHEZhi-feng,WANGZhi-yong,HUQin-gang.(JDept.ofOralandMaxillofacialSurgery,NanjingStomatologica

4、lHospital,Nanjing210008,China)AbstractDendriticcell(DC)playakeyroleinsystemicimmuneresponseagainsttumorfortheirabilitytoinitiateprimaryimmuneresponse.TheinfiltrationofDCwithdifferentphenotypeinheadandnecksquamouscellcarcinoma(HNSCC)patientscorrelatestotumorprognosisclosely.Thisreviewwilldiscusstheco

5、rrelationoftumorprognosiswithdifferentsubtypesofDCandtheirinfiltrationintumortissue.Followedbythedecreasedamount,abnormalmaturityanddysfunctionofDCinHNSCCpatients,includingDCintumortissue,lymphnodeandperipheralblood.AndthendiscussreasonsforDCdysfunctionandthepresentresearchondendriticcellvaccine.Key

6、wordsdendriticcell;headandnecksquamouscellcarcinoma：vaccine時，其表型和功能都會改變，故其表型非常復(fù)雜，是一個具有高度活性的異質(zhì)群體。DC有諸多亞群，其形態(tài)和功能各不相同，與其來源、成熟狀態(tài)和組織定位等有關(guān)虬DC按來源可分為髓系DC和漿系DC；按成熟狀態(tài)可分為未成熟樹突細(xì)胞(immatureddendriticcell,imDC)和成熟樹突細(xì)胞(matureddendriticcell,mDC);按組織定位則分為淋巴組織固有DC、外周組織DC和循環(huán)系統(tǒng)DC,其中，外周組織DC主要分布于皮膚和黏膜組織。皮內(nèi)DC包括朗格漢斯細(xì)胞(Lange

7、rhanscell,LC)和真皮內(nèi)DC。LC是一種imDC,分布于表皮內(nèi)，表達CDla、朗格漢蛋白(Langerin,即CD207)和上皮鈣黏著蛋白，因此常用CDla和朗格漢蛋白來標(biāo)志，其主要功能是攝取抗原。真皮內(nèi)DC又稱間質(zhì)DC,為相對成熟的DC,與抗原特異性的T細(xì)胞增殖和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2的分泌有關(guān)，表達樹突細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子-3結(jié)合非整聯(lián)蛋白(dendriticcell-specificintercellularadhesionmolecule-3-grabbingnon-integrin,DC-S1GN/CD209)>CDllb和CD14,常用D

8、C-SIGN標(biāo)志。通訊作者胡勤剛，Tel:025-836201012樹突細(xì)胞浸潤與腫瘤的預(yù)后腫瘤浸潤性DC（tumorinfiltratingdendriticcell,TIDC）的多寡與機體免疫抗痛的功能狀態(tài)存在著某種聯(lián)系DC表型復(fù)雜，尚無簡單的鑒別方法。TIDC的常用標(biāo)志物有S-100、CDla、CD209、CD207、P55、人白細(xì)胞DR抗原（humanleucocyteantigenDR»HLA-DR）CD83和樹突細(xì)胞溶酶體相關(guān)膜蛋白（DC-lysosomal-associatedmembraneprotein,DC-LAMP/LAMP3/CD208）等，但每個標(biāo)志物僅能識

9、別部分亞型而非所有DC,其中后三者用于識別mDC。S-100是一種酸性蛋白，主要在LC、指突狀DC中表達。Kerrebijn等隊坷對HNSCC和鼻咽癌組織行免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，S-100*DC可浸潤于癌巢和腫瘤間質(zhì)，且以間質(zhì)為主。Reichert等時發(fā)現(xiàn)，S-100*DC可作為口腔鱗狀細(xì)胞癌的獨立預(yù)后指標(biāo)，低S-100,DC浸潤預(yù)示著低生存率，危險系數(shù)達7.95,較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（危險系數(shù)3.36）和腫瘤T分期（危險系數(shù)2.92）等有更好的預(yù)后提示作用。但Goldman等則發(fā)現(xiàn)無論是在癌巢還是癌旁間質(zhì)中，S-100*DC都與預(yù)后無關(guān)。CDla可作為imDC,CDla*DC浸潤與HN-SCC預(yù)后的關(guān)系

10、也在一些研究中得到證實。Gold-man等認(rèn)為在癌旁間質(zhì)中，CDla，DC高浸潤預(yù)示著高生存率和較低的腫瘤復(fù)發(fā)率，而癌巢內(nèi)CDla*DC與腫瘤預(yù)后無關(guān)。此結(jié)果提示腫瘤的預(yù)后不僅與DC浸潤程度有關(guān)，還與其沒潤部位密切相關(guān)。即使表型相似的DC（如均表達CDla）,在不同部位也可發(fā)揮不同的作用，從而導(dǎo)致腫瘤預(yù)后的差異。CD83和DC-LAMP（即LAMP3或CD208）是mDC的標(biāo)志物，mDC幾乎只存在于癌旁間質(zhì)中口氣成熟狀態(tài)的TIDC在腫瘤進展過程中對機體有保護性作用。在多數(shù)腫瘤中，CD83+DC越多，腫瘤的預(yù)后越好a，；但在HNSCC中，尚無研究顯示此相關(guān)性。王志勇等叫對34例口腔鱗狀細(xì)胞癌組織

11、進行了詳細(xì)的研究，所有病例均未見明顯的CD83,DC浸潤。同樣，盡管在黑色素瘤中，DC-LAMP，DC浸潤與腫瘤預(yù)后有著相關(guān)性但在口腔鱗狀細(xì)胞癌，其浸潤與臨床分期和預(yù)后無關(guān)的，與乳腺癌類似叫3荷瘤宿主中樹突細(xì)胞的異常改變腫瘤對其宿主有強大的免疫抑制作用，致其DC在功能和表型上受到損害。DTIDC的數(shù)目減少：王志勇等在以正?？谇火つぷ鲗φ?，分析口腔鱗狀細(xì)胞癌DC浸潤程度時發(fā)現(xiàn)，CDla*DC在口腔鱗狀細(xì)胞癌的浸潤明顯少于正常黏膜組3<0.05）。2）淋巴結(jié)內(nèi)DC的數(shù)目減少、成熟受阻：Laguens等網(wǎng)在47例上皮源性腫瘤和11例無瘤患者淋巴結(jié)對照研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者淋巴結(jié)內(nèi)的S-100+D

12、C和CDlaDC顯著少于對照組；Sakakura等的發(fā)現(xiàn)，對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的CD83+DC明顯減少（P<0.01）；即臨床分期越晚，患者DC成熟受阻情況越嚴(yán)重。3）腫瘤患者外周血中DC數(shù)目減少、成熟受阻和功能受抑：腫瘤患者（包括HNSCC）外周血中乏成熟細(xì)胞標(biāo)志的淋巴細(xì)胞或髓系細(xì)胞增多，從而使DC數(shù)目相對減少；這些細(xì)胞在反式維甲酸的作用下還可分化為成熟DC,是一些分化受阻的前體細(xì)胞；對自體DC的功能還有抑制作用，去除該細(xì)胞可糾正DC的功能障礙陽孔此外，HNSCC患者外周血中DC的HLA-DR表達水平低于健康對照組，DC的成熟度相對健康組下降，因為HLA-DR在DC成熟過程

13、中的表達會上調(diào)網(wǎng)。Tas等時列先后在HNSCC中發(fā)現(xiàn)，DC的趨化和聚集功能受損，會影響細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)生。O'Donnell等皿通過對63例口腔鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤組織和淋巴結(jié)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的DC功能在以下方面受到了損害。DimDC捕獲抗原的能力受損：因為大部分的CD209、mDC亞群不能浸潤腫瘤實質(zhì)，必然導(dǎo)致其抗原捕獲能力受損。2）DC的成熟和遷移受損：CD207+imDC雖然能浸潤腫瘤實質(zhì)，但腫瘤中DC-LAMFmDC的數(shù)目極少，即CD207,imDC并沒有在腫瘤實質(zhì)中成熟；即使在與腫瘤最近的淋巴結(jié)中，也未見到CD207,imDC的積累，即CD207+imDC也沒有遷

14、移到淋巴結(jié)中去。3）激發(fā)機體免疫抗瘤反應(yīng)的能力受損：腫瘤組織中雖有少魚的DC-LAMP+mDC存在，卻無mDC的有效呈遞抗原、誘導(dǎo)免疫反應(yīng)后導(dǎo)致的腫瘤退化，而且DC-LAMP*mDC與患者的預(yù)后無關(guān)；也就是即使存在局限性的免疫反應(yīng)，也不足使腫瘤消退。4樹突細(xì)胞功能受損的原因DC分化和功能受損的原因尚不清楚，諸多細(xì)胞因子，例如血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）%轉(zhuǎn)化生長因子（tra-nsfonninggrowthfactor,TGF)-。、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、前列腺素和神經(jīng)節(jié)昔酯以及IL-6、10、23等都可能參與其中叫VEGF

15、是一種大部分腫瘤都能產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有促進腫痛血管生成的作用。大多數(shù)的研究皆證實，VEGF與腫瘤的預(yù)后有關(guān)心酉。Gabrilovich等陽珂發(fā)現(xiàn)：VEGF抑制DC的成熟和功能；在活體內(nèi)持續(xù)注射VEGF,可導(dǎo)致DC減少。Almand等兩將腫瘤患者血漿中的VEGF水平分為異常升高和正常2組，結(jié)果試驗組外周血中不成熟細(xì)胞明顯增多oIL-10可阻4上單核細(xì)胞向DC分化的，抑制表皮中LC的嶄能虬抑制單核細(xì)胞或CD34祖細(xì)胞來源的DC的功能匠列。值得注意的是，這種DC受抑的現(xiàn)象并非某個細(xì)胞因子單獨作用的結(jié)果，而是諸多細(xì)胞因子共同作用造成的回。此外，腫瘤細(xì)胞可通過與DC的直接接觸誘導(dǎo)DC程序性死亡叫或?qū)

16、C轉(zhuǎn)化為分泌TGF-P的致耐受性細(xì)胞，進而誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell.Treg)生成時。同時在腫瘤微環(huán)境中，Treg的存在也可抑制DC的功能。5樹突細(xì)胞疫苗由于DC在機體免疫反應(yīng)中起著重要的作用，而腫瘤患者體內(nèi)DC的功能又往往受到了抑制，因此人們試圖通過體外分離培養(yǎng)獲得足量的DC,經(jīng)抗原沖擊致敏后將其制備成腫瘤特異性的DC疫苗回輸入患者體內(nèi)，以克服體內(nèi)環(huán)境對DC的抑制作用，讓其激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL),克服免疫逃逸，從而清除腫瘤細(xì)胞。DC疫苗在HNSCC的臨床研究起步較晚，但其體外和動物研究卻取得了一些進展，特別是在尋找腫

17、瘤相關(guān)抗原方面。Dasgupta等冏發(fā)現(xiàn)，雙調(diào)蛋白、鈣黏蛋白-3、激肽釋放酶-10、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽和分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制因子在HNSCC中高表達，其表達蛋白有望作為HNSCC免疫治療的靶點。頭頸腫瘤多伴有p53基因的突變，用野生型p53多肽沖擊致敏，可產(chǎn)生抗原特異性DC。Nikifina等因用此法致敏的DC激活CTL,在體外試驗中產(chǎn)生了針對頭頸鱗狀細(xì)胞癌P53蛋白的免疫反應(yīng)。如今，這種DC已經(jīng)用于臨床試驗*均。Wang等何用凍融裂解后的舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株Tca8113致敏DC,再用致敏的DC在體外激活患者自身T細(xì)胞，結(jié)果這種T細(xì)胞不僅在體外能殺傷Tca8113細(xì)胞，還能延緩腫瘤種植裸鼠的腫痛倍增

18、時間，抑制腫瘤的生長。用此法致敏DC,無需特異性抗原，也不用考慮主要組織相容性復(fù)合體分子的限制性問題，使DC疫苗在HNSCC中的應(yīng)用成為可能。此外，Weise等閔將喉癌細(xì)胞系(UTSCC-19A)與mDC電融合雜交，獲得了一種DC疫苗；Kacani等則采用了一種由DC和HN-SCC腫瘤壞死細(xì)胞組成的疫苗，腫瘤壞死細(xì)胞不僅能誘導(dǎo)DC生成和成熟，還能使其分泌IL-12。IL-12是一重要的輔助性T細(xì)胞-1型細(xì)胞因子，能直接激活NK細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為CTL。自1995年Hsu等嘗試把DC疫苗用于臨床治療B細(xì)胞淋巴瘤后，國內(nèi)外DC疫苗的臨床試驗亦逐漸開展起來，幾乎涵蓋了所有的惡性腫瘤，但主要集中于

19、黑色素瘤和前列腺癌四。DC疫苗治療是一種安全的、能誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)的免疫治療方法，諸多臨床試驗也取得了一些療效印刊，但總體療效還不盡如人意。諸多DC疫苗在黑色素瘤的臨床應(yīng)用中，存在客觀應(yīng)答的病例數(shù)不足5%10%,而更多的是一些混合反應(yīng)或僅使病情穩(wěn)定俱Schadendorf等四在一項DC疫苗治療IV期黑色素瘤的ID期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，DC疫苗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)達卡巴嗪化療并無優(yōu)勢。一些學(xué)者認(rèn)為，這種療效的不確定性與DC疫苗應(yīng)用技術(shù)尚不成熟有關(guān)，如病例的選擇(DC疫苗敏感患者的確定)，DC來源(患者自身或健康供體)，DC的透導(dǎo)、培養(yǎng)和促使DC成熟的方法，疫苗的應(yīng)用途徑、劑量、療程，免疫佐劑的使用以及與化療

20、、放療、熱療等聯(lián)合應(yīng)用的時機等。總之，提高DC疫苗的臨床療效還有待于進一步的研究。6參考文獻FongL,EnglemanEG.Dendriticcellsincancerimmu-nothcrapyfj.AnnRevImmunol,2000,18:245-273.1 WuL,LiuYJ.DevelopmentofDendritic-CellLineagesJ.Immunity,2007,26(6).741-750.2 GoldmanSA,BakerE,We)*antRJ,etal.PeritumoralCDla-positivedendriticcellaareassociatedwithim

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