除菌過濾系統(tǒng)驗證方案

1、.除菌過濾系統(tǒng)驗證方案編 制 人：編制日期：審 核 人：審核日期：批 準(zhǔn) 人：批準(zhǔn)日期：實施日期：z.z.驗證方案目錄141.141.241.342. 42.152.252.353. 53.153.253.364. 64.164.264.2.164.2.284.385. 86. 92.1103.1114.1124.2134.314z.4.4154.5164.6174.718z.1 概述及驗證方案說明1.1 概述* 為非最終滅菌的無菌制劑，除菌過濾是整個工藝流程中保證藥液無菌的重要環(huán)節(jié)。我公司在生產(chǎn)中使用的除菌過濾系統(tǒng)由粗濾系統(tǒng)和精濾系統(tǒng)組成， 包括濾芯、濾殼、硅膠管、蠕動泵。濾芯為 * 廠生產(chǎn)

2、的聚醚砜濾芯， 規(guī)格為 5 英寸、通過精度為 0.2 m ；濾殼為上海先維過濾設(shè)備廠生產(chǎn)的 316L 不銹鋼濾筒；硅膠管為美國道康寧公司生產(chǎn)的藥用級硅膠管，內(nèi)徑為 * 英寸（ *mm ），壁厚為 * 英寸（ *mm ）；蠕動泵為 * 有限公司生產(chǎn)的 * 型工業(yè)蠕動泵。粗濾系統(tǒng)由濾芯（ 5 英寸， 0.2 m ），濾殼和兩根各 *m 長硅膠管組成；精濾系統(tǒng)由濾芯（ 5 英寸， 0.2 m ），濾殼和一根 *m 長、一根 *m 長硅膠管組成。1.2 驗證目的通過對設(shè)備廠家資質(zhì)、技術(shù)文件、設(shè)備材質(zhì)的檢查，及對設(shè)備各項性能的試驗，證明該設(shè)備符合生產(chǎn)工藝要求和 GMP 規(guī)定。1.3 驗證實施條件驗證用儀

3、器設(shè)備及試劑驗證用測試儀器設(shè)備及試劑儀器名稱要求過濾器完整性檢測儀驗證合格pH 計校驗合格且在有效期內(nèi)紫外分光光度計校驗合格且在有效期內(nèi)不溶性微粒檢測儀校驗合格且在有效期內(nèi)改良馬丁培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi)硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi)1.3.2 相關(guān)文件驗證相關(guān)文件文件名稱作者、版本藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 1998 年修訂）藥品生產(chǎn)驗證指南（2003 版）除菌過濾器使用說明書設(shè)備選型與購置管理規(guī)程3SMP-4S02-1z.2. 預(yù)確認(rèn)2.1 目的確認(rèn)驗證實施條件符合驗證方案要求確認(rèn)采購程序、生產(chǎn)廠家資質(zhì)符合采購管理規(guī)程要求2.2 項目驗證實施條件：按 附表 2.1 ，預(yù)確認(rèn)檢查記錄，檢查驗

4、證實施條件符合要求。生產(chǎn)廠家的資質(zhì)：按 附表 2.1 ，預(yù)確認(rèn)檢查記錄，檢查生產(chǎn)廠商資質(zhì)符合要求。2.3 小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)， 對檢查項目的偏差進行總結(jié)，對偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項目進行分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結(jié)論。·填寫附表 2.1 ，預(yù)確認(rèn)檢查記錄。3. 安裝確認(rèn)3.1 目的確認(rèn)設(shè)備完整并完好確認(rèn)設(shè)備主要部件的材質(zhì)符合GMP 及設(shè)計要求。確認(rèn)設(shè)備系統(tǒng)的密閉性符合工藝要求。起草設(shè)備使用、清潔、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.2 項目設(shè)備完整性檢查：根據(jù)采購合同及設(shè)備裝箱單按附表 3.1 檢查設(shè)備及技術(shù)資料、備品備件，并確認(rèn)完整并完好。系統(tǒng)密閉性檢查：按下圖所示，連接整個過濾系統(tǒng)，不安裝濾芯。封閉出料口

5、，將進料口與壓縮空氣管道相連。緩慢開啟壓縮空氣閥門，待壓力表壓力顯示為0.4MPa時，關(guān)閉壓縮空氣閥門，記錄5min 內(nèi)，壓力表的壓力變化。系統(tǒng)內(nèi)的壓力不降低，標(biāo)明系統(tǒng)的密閉性良好；壓力降低，則標(biāo)明系統(tǒng)有漏點。z.確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)， 5min 內(nèi)，壓力表的壓力指示不得降低。設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的起草：按設(shè)備說明書起草設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.3 小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)， 對檢查項目的偏差進行總結(jié)，對偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項目進行分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結(jié)論。4. 性能確認(rèn)4.1 目的確認(rèn)系統(tǒng)的過濾速度、過濾能力符合生產(chǎn)工藝要求確認(rèn)系統(tǒng)對藥液質(zhì)量的影響符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求確認(rèn)系統(tǒng)對不溶性微粒的截

6、流能力符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求確認(rèn)系統(tǒng)的殘留量確認(rèn)系統(tǒng)使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.2 項目過濾速度、過濾能力、對微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認(rèn)z.試驗要求試驗用藥品為 * 溶液 20L試驗非連續(xù)進行3 次，每次試驗用藥液必須為新配制，試驗完成后必須對系統(tǒng)進行清洗、滅菌。濾器出口以后與濾液接觸的器具必須經(jīng)過潔凈處理，保證濾液不被不溶性微粒污染。操作方法按下圖安裝過濾系統(tǒng)， 按 3SOP-3S22-1全自動過濾器完整性檢測儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測試濾芯完整性；啟動粗濾系統(tǒng)最佳泵速確定：裝入濾芯，打開蠕動泵，過濾* 溶液，依次調(diào)節(jié)蠕動泵的泵速為1.0 、1.2 、1.4 、1.6 、1.8 、2.0

7、，直至壓力表的指示為0.2MPa 。填寫 附表 4.1 最佳泵速確認(rèn)記錄 ，以過濾對濾芯產(chǎn)生0.2MPa的壓力時的泵速為最佳泵速。過濾能力確認(rèn)： 藥液打循環(huán)2 分鐘后，用 2000ml量筒分別接收過濾開始、過濾5L、10L 、15L 及結(jié)束前 1 分鐘的濾液，計算過濾速度，并記錄整個過程所耗時間，求z.出平均濾速， 并計算過濾結(jié)束時與過濾開始時的濾速變化 。填寫 附表 4.2 過濾能力確認(rèn)記錄，過濾時間應(yīng)小于 20 分鐘；最大濾速差：結(jié)束時的濾速不得小于開始時濾速的70% 。完整性檢查：按 3SOP-3S22-1全自動過濾器完整性檢測儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過濾

8、后藥液體積，統(tǒng)計過程中取樣體積，計算出系統(tǒng)損耗量。填寫附表 4.3 ，系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點應(yīng) 0.30MPa ；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過50ml 。清洗效果確認(rèn)：將系統(tǒng)傳至清洗滅菌室，注射用水先反沖系統(tǒng)15min ，再正沖15min 。每 5min 取水樣一次，檢測電導(dǎo)率；取最終沖洗水樣，以沖洗用水為空白在200 800nm波長范圍內(nèi)，對樣品進行掃描。填寫附表4.4 ，清洗效果確認(rèn)記錄。最終沖洗水的電導(dǎo)率應(yīng)與沖洗用水一致；最終沖洗水在200 800nm波長范圍內(nèi)的吸收度不得過 0.03 ？。啟動精濾系統(tǒng)檢查出液口溶液澄明度檢測合格后，將出液口藥液返回進液口，將蠕動泵泵速調(diào)至步驟

9、中確定的0.2MPa 時的泵速，過濾粗濾后的* 溶液 20L ；過濾效果確認(rèn)：用濾液沖洗接液瓶3 遍，然后接取濾液20ml ，按不溶性微粒檢查法檢測不溶性微粒。另用121 ， 30min滅菌過的三角瓶接取濾液50ml ，按無菌檢查法檢測無菌。 填寫附表 4.5 ，過濾效果確認(rèn)記錄。過濾后藥液不溶性微粒10 m100 個 /ml ； 25 m 10 個/ml。過濾后的藥液應(yīng)無菌。完整性檢查：3SOP-3S22-1全自動過濾器完整性檢測儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過濾后藥液體積，統(tǒng)計過程中取樣體積，計算出精濾系統(tǒng)損耗量及總損耗量。填寫附表4.4 ，系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)

10、記錄。氣泡點應(yīng)0.30MPa ；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過50ml 。z.對藥液質(zhì)量影響的確認(rèn)試驗要求試驗用藥液為 * 溶液試驗進行 3 次操作方法將藥液用蠕動泵打入過濾系統(tǒng)中，將系統(tǒng)的進、出液口封閉，放置4 小時，作為樣品 1 。同時，將同一批配制的藥液，不打入過濾系統(tǒng)，放置4 小時，作為樣品2 。將樣品 1 從過濾系統(tǒng)中放出混勻，測量pH 值，同時測量樣品2 的 pH 值。以樣品 2 為空白，對樣品1 進行紫外掃描，波長范圍為200 800nm 。對系統(tǒng)的完整性進行測試。判定標(biāo)準(zhǔn)PH 值：浸泡前后變化不得超過0.05 。溶出物： 200 800nm波長范圍內(nèi)的 吸收度最大值不得過0.03

11、。濾器完整性：起泡點應(yīng)0.30MPa填寫附表 4.6 ，過濾系統(tǒng)對藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄。4.3 小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)，對檢查項目的偏差進行總結(jié)，對偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項目進行分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結(jié)論。填寫附表 4.7 ，性能確認(rèn)小結(jié) 。5. 正常運行后的控制要點5.1 滅菌前、過濾前、過濾后必須進行濾器完整性測試5.2 按驗證結(jié)果控制泵速。5.3 按驗證結(jié)果清洗濾芯。z.5.4 濾芯的使用次數(shù)不得超過10 次。6. 驗證周期的確認(rèn)6.1 過濾系統(tǒng)的蠕動泵更換或主要部件更換后6.2 管路規(guī)格變更后6.3 根據(jù)驗證結(jié)果確認(rèn)正常使用時的驗證周期。z.附表 2.1預(yù)確認(rèn)檢查記錄是否符合確認(rèn)項目儀器名稱型

12、號標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是/否×過濾器完整性測已通過驗證試儀檢驗用pH 計已計量，且在有效期內(nèi)儀器確認(rèn)紫外分光光度計已計量，且在有效期內(nèi)不溶性微粒檢測已計量，且在有效期內(nèi)儀營業(yè)執(zhí)照有，且在有效期內(nèi)生產(chǎn)廠家* 廠生產(chǎn)企業(yè)許可證有，且在有效期內(nèi)資質(zhì)確認(rèn)組織機構(gòu)代碼證有，且在有效期內(nèi)偏差說明及總結(jié)：z.偏差分析：結(jié)論： 本驗證是否繼續(xù)：是 否檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表 3.1安裝確認(rèn)檢查記錄設(shè)備完整性檢查確認(rèn)名稱標(biāo)準(zhǔn)是否符合保存地點是/否×蠕動泵裝箱單內(nèi)容完整，與實際一致。檔案室設(shè)備檔案柜蠕動泵合格證型號、出廠編號與實物一致。檔案室設(shè)備檔案柜蠕動泵使用說型號與實物一致、內(nèi)容完整。檔案室設(shè)

13、備檔案柜明書濾芯合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設(shè)備檔案柜硅膠管合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設(shè)備檔案柜安裝檢查確認(rèn)項目標(biāo)準(zhǔn)是否符合是/否×公用工程條件電源電壓為 220V ±10%壓縮空氣管道連接到位濾殼應(yīng)為不銹鋼 316L主要部件材質(zhì)硅膠管應(yīng)為藥用級硅膠管濾芯應(yīng)為聚醚砜濾芯過濾精度為 0.2 m安裝情況整機外觀表面平整光滑、無機械損傷、毛刺及銳邊z.系統(tǒng)密封性檢查操作記錄判定標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)達 0.4MPa的時間精濾，粗濾5min 內(nèi)，壓力表的壓力指5min 后系統(tǒng)內(nèi)的壓力精濾，粗濾示不得降低標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程按照儀器說明書起草儀器的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)

14、程和維護保養(yǎng)檢修標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。偏差說明及總結(jié)：偏差分析：結(jié)論：本驗證是否繼續(xù)：是否檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表 4.1最佳泵速確認(rèn)記錄次數(shù)記錄項目測試結(jié)果0.2MPa 時23456789101的泵速泵控制旋鈕1位置壓力（ MPa ）泵控制旋鈕2位置壓力（ MPa ）泵控制旋鈕3位置壓力（ MPa ）偏差說明及總結(jié)：z.檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表 4.2過濾能力確認(rèn)記錄測試結(jié)果測試項目123過濾開始時過濾 5min 時過濾 10min時z.過濾 15min時過濾結(jié)束前總用時最大濾速差標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 過濾時間應(yīng)小于 20 分鐘；結(jié)束時的濾速不得小于開始時濾速的 70% 。是否符合是/否

15、5;偏差說明及總結(jié)：檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表 4.3系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄z.完整性確認(rèn)測量值是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)是/否× 0.30MPa系統(tǒng)損耗量確認(rèn)測試結(jié)果測試內(nèi)容粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)123123配制體積濾液體積取樣體積系統(tǒng)損耗體積三次差值標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定三次系統(tǒng)損耗量的差值不得過50ml結(jié)論符合規(guī)定不符合規(guī)定123整體系統(tǒng)損耗平均為：檢查人：復(fù)核人：z.日期：日期：附表 4.4清洗效果確認(rèn)記錄正沖電導(dǎo)率反沖電導(dǎo)率是否符合10mi15mi5mi10mi15mi次數(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定5minnnnn是 /否×n1正沖、反沖 15min2時電導(dǎo)率應(yīng)與應(yīng)3與沖洗用水一致測試

16、結(jié)果測試內(nèi)容123最終沖洗水吸收度判定標(biāo)準(zhǔn)15min 時，沖洗水在 200 800nm波長范圍內(nèi)的吸收度不得過 0.03是否符合是/否×偏差說明及總結(jié)：z.檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表 4.5過濾效果確認(rèn)記錄不溶性微粒檢測實測不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是否符合次數(shù)25 m10 m25 m是/否×10 m12100 個/ml10 個/ml3無菌檢測檢驗日期：年月報告日期：年月日日操作步驟：供試品處理： 取本品ml ，加滅菌注射用水ml ，搖勻。傾入一0.22m 薄膜過濾器中，過濾。取出濾膜，等分成份，分別加入支裝有 50ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基的試管和支裝有 50ml改良馬丁培養(yǎng)基的試管中。陽性對照： 取金黃色葡萄球菌菌液（CFU/ml ）ml，接種至上步處理的1支硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基試管中。本底對照： 各取 支裝有 50ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基的試管和裝有50ml 改良馬丁培養(yǎng)基的試管，直接培養(yǎng)，作為本底對照。培養(yǎng)天數(shù)（天）1234567891011121314供試品 1硫乙醇酸鹽流供試品 2體培養(yǎng)基，培供試品 3養(yǎng)溫度陽性對照本底對照改良馬丁培養(yǎng)供試品 1基培養(yǎng)溫度供試品 2z.供試品 3本底對照結(jié)論檢驗人：復(fù)核人：日期：偏差說明及總結(jié)：檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表 4.6過濾對藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄浸泡前后 pH 值變