抗癌藥物紫杉醇

1、抗癌藥物紫杉醇內(nèi)內(nèi) 容容 紫杉醇簡介紫杉醇簡介 紫杉醇的藥源問題紫杉醇的藥源問題 紫杉醇的化學(xué)合成紫杉醇的化學(xué)合成 未來發(fā)展方向未來發(fā)展方向紫杉醇簡介紫杉醇簡介 紫杉醇：二萜類化合物 最早由太平洋紅豆杉Taxus brevifolia的樹皮中分離 廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥 目前主要來源于紅豆杉屬植物理化性質(zhì) 英文名：Paclitaxel, Taxol 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mgml 穩(wěn)定性： pH48 穩(wěn)定； pH 8 易分解； 在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；1234567891011121314151617181920123Ph1Ph

2、2Ph3ONC6H5OHC6H5OOOOOHHAcOHOHOHAcOC6H5OPaclitaxel (Taxol)紫杉醇研發(fā)過程紫杉醇研發(fā)過程年年 代代進(jìn)進(jìn) 展展1958 NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968 從紅豆杉中分離出紫杉醇1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定1979 發(fā)表作用機(jī)制1983 臨床試驗(yàn)1985 臨床II期1991 臨床III期1992 FDA批準(zhǔn)上市NCI稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎(jiǎng) 獨(dú)特的藥理作用機(jī)制33位與位與-tubulin N-tubulin N端的端的3131氨基酸殘基結(jié)合氨基酸殘基

3、結(jié)合2 2位與位與-tubulin 217-233-tubulin 217-233氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合市場需求年增長率5億美元 2g /人, 500萬人/年 1000kg/年350 kg/年 圖圖2：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）圖圖1：國際紫杉醇銷售額（億美元）：國際紫杉醇銷售額（億美元）紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題 上游產(chǎn)業(yè)藥源問題 下游制劑產(chǎn)業(yè) 藥效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性藥源問題藥源問題 紅豆杉紅豆杉 主要原料植物 國家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一 生長緩慢生長緩慢 分布有限分布有限 Taxol含量低

4、含量低 樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵樹=10噸樹皮=1kg Taxol=500病人l人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗l尋找紅豆衫的替代物 從紅豆杉非樹皮部位提取 產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物l化學(xué)合成l全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑l半合成 以10-DAB和Baccatin 作為半合成原料獲得紫杉醇l生物方法生物方法l組織和細(xì)胞培養(yǎng)l微生物發(fā)酵l生物合成 研究階段 紅豆杉生物合成途徑基本明確 10種相關(guān)酶基因被克隆表達(dá) 利用基因工程手段改造紅豆杉提高紫杉醇產(chǎn)量 有機(jī)全合成 一、 Holton全合成路線(1994) 二

5、、 Nicolaou全合成路線(1994) 三、 Danishefsky全合成路線(1996) 四、 Wender全合成路線(1997) 五、 Kuwajima全合成路線(1998) 六、 Mukaiyama全合成路線(1998)全合成總體戰(zhàn)略線性戰(zhàn)略：即由A 環(huán)到ABC環(huán)或由C 環(huán)到ABC環(huán)會(huì)聚戰(zhàn)略：即由A 環(huán)和C環(huán)會(huì)聚合成ABC環(huán)一、 Holton全合成路線(1994) 美國弗羅里達(dá)國立大學(xué)RobertAHolton教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組從1983年開始進(jìn)行紫杉醇全合成研究工作，歷經(jīng)十二年，于1994年成功完成了全合成 。該法已被BMS公司用于工業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇。Holton法采用了由A環(huán)開始到

6、AB環(huán)、然后到C環(huán)、最后到D環(huán)的線性合成戰(zhàn)略。關(guān)鍵反應(yīng)u環(huán)氧醇裂解反應(yīng)uChan重排uDieckmann環(huán)化反應(yīng) （Dieekmann反應(yīng)常用于合成五 七元環(huán)脂酮類化合物，故也被稱為環(huán)脂酮類合成法。）uD環(huán)的合成環(huán)氧醇裂解反應(yīng)Chan重排Dieckmann環(huán)化反應(yīng)二、Nicolaou全合成路線(1994) 美國加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組1994年10月報(bào)了一條紫杉醇全合成的路線。Nicolaou法采非常簡明的會(huì)聚式合成戰(zhàn)略，先分別得到含六元的A環(huán)化合物和C環(huán)化合物，然后通過反應(yīng)將A環(huán)與C環(huán)連接起來并形成在其中間的含有8元環(huán)的B環(huán)，這

7、樣就得到了含有ABC環(huán)的化合物，最后完成D環(huán)的構(gòu)建并連接上側(cè)鏈。由漿果赤霉素III(baccatin)的半合成 由于漿果赤霉素由于漿果赤霉素III(baccab inIII)和和l0l0脫乙酰漿果亦霉素脫乙酰漿果亦霉素III(10deacetylbaccatin)在植物中的含量相對(duì)較高，在植物中的含量相對(duì)較高，因而將其轉(zhuǎn)化為紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供應(yīng)因而將其轉(zhuǎn)化為紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供應(yīng)短缺的情況。短缺的情況。 盡管紫杉醇與漿果赤霉素的差別僅僅是一個(gè)簡單的?；幢M管紫杉醇與漿果赤霉素的差別僅僅是一個(gè)簡單的?；磻?yīng)，但是由于漿果赤霉素進(jìn)行酰化時(shí)，應(yīng)，但是由于漿果赤霉素進(jìn)行酰

8、化時(shí)，1313位羥基周圍的立位羥基周圍的立體位阻，使得反應(yīng)較為困難。體位阻，使得反應(yīng)較為困難。 PotierPotier首先用肉掛酸對(duì)漿果赤霉素進(jìn)行?；皇紫扔萌鈷焖釋?duì)漿果赤霉素進(jìn)行?；缓罄脺睾土u基氨基化反應(yīng)得到紫杉醇，盡管該后利用溫和羥基氨基化反應(yīng)得到紫杉醇，盡管該反應(yīng)的立體選則性和區(qū)域選擇性較差，但是，他反應(yīng)的立體選則性和區(qū)域選擇性較差，但是，他們卻利用該反應(yīng)從們卻利用該反應(yīng)從l0l0脫乙酰漿果赤霉素脫乙酰漿果赤霉素IIIIII合成合成了紫杉醇衍生物了紫杉醇衍生物TaxotexeTaxotexe： TaxotexeTaxotexe在某些試驗(yàn)中顯示優(yōu)于紫杉醇的生物括性，該藥在某些試驗(yàn)

9、中顯示優(yōu)于紫杉醇的生物括性，該藥目前在法國進(jìn)行臨休試驗(yàn)?zāi)壳霸诜▏M(jìn)行臨休試驗(yàn). . 紫杉醇的半合成研究與直接從植物提取紫杉醇的力法紫杉醇的半合成研究與直接從植物提取紫杉醇的力法相比較主要有下面兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：相比較主要有下面兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：漿果亦霉素和漿果亦霉素和1010脫乙酰脫乙酰漿果赤霉素在植物中的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于紫杉醇。從文獻(xiàn)上發(fā)漿果赤霉素在植物中的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于紫杉醇。從文獻(xiàn)上發(fā)表的結(jié)果來看，漿果赤霉素最好的提取收率表的結(jié)果來看，漿果赤霉素最好的提取收率6 6倍于紫杉醇倍于紫杉醇的收率；的收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇側(cè)鏈具有很半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇側(cè)鏈具有很大的變化性。大的變化性。Tax

10、otexeTaxotexe的合成就是一個(gè)很好的例子。這樣的合成就是一個(gè)很好的例子。這樣就有可能在將來發(fā)現(xiàn)更強(qiáng)活性的紫杉醇衍生物。就有可能在將來發(fā)現(xiàn)更強(qiáng)活性的紫杉醇衍生物。紫杉醇結(jié)構(gòu)修飾和改造紫杉醇結(jié)構(gòu)修飾和改造紅色：活性必需基團(tuán)藍(lán)色：最易修飾基團(tuán)未來發(fā)展方向 紫杉醇生產(chǎn) 植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法 Bristol-Myers Squibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng) - 植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol 如何控制植物細(xì)胞生產(chǎn)紫杉醇,不穩(wěn)定性是難點(diǎn)之一未來發(fā)展方向 藥物安全性、生物相容性、耐藥性 毒性和藥代動(dòng)力學(xué) 耐藥化合物研究 靶向藥物的開發(fā)參考文獻(xiàn)參考文

11、獻(xiàn)Kingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880Arturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.Mathew

12、AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151Ramesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-

13、15.Oberlies NH, Kroll DJCamptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEBHe LF, Orr GA, Horwitz SBNovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol (TM)Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164元英進(jìn) 等 抗癌新藥紫杉醇和多烯