抗菌藥物合理應用研究進展

抗菌藥物合理應用研究進展 1 一、抗菌藥物合理應用是普遍而廣 泛的熱門課題 1、臨床醫(yī)師的困惑和難題 由病原微生物引起的感染性疾病遍及臨 床各科，抗菌藥物治療感染性疾病已走過 60多年的曲折歷程。今天身處臨床一線的 醫(yī)師們依然面對著諸多危重感染患者， 讓 我們感到困惑的問題仍然是怎樣才能合理 應用抗菌藥。 2 2、推動抗菌藥物合理應用是系統(tǒng)工程 追本溯源 了解抗菌藥的前世今生 梳理分析 預測抗菌藥的未來趨向 把握現(xiàn)在 推動抗菌藥的合理應用 3 二、抗菌藥物的前世今生 1、抗菌藥物發(fā)明前人類的悲慘命運 傳染病、感染性疾病對人類的摧殘超過世 界大戰(zhàn)對 人類造成的災難 1900年結(jié)核病大流行， 210萬人死亡，相當 于當時全球成年人口的一半，結(jié)核病成為 “ 談癆色變 ”的 “白色瘟疫 ” 肺炎（病死率 90%），被稱為 “人類死亡 的船長 ” 4 2、抗菌藥物的黃金時代 1928年蘇格蘭人弗萊明在實驗室無意中發(fā)現(xiàn)了青 霉素， 1940年用于臨床 1932年德國人杜馬克發(fā)明了磺胺藥 60年的研究更新，抗菌藥發(fā)展至 4000余種 人類應用抗菌藥這一對付細菌的 “殺手锏 ”制伏了 大部分病原菌 上世紀 70年代消滅了天花，全世界為之振奮，人 們曾喊出了 “限期消滅傳染病 ”的豪邁口號 5 3、微生物向人類發(fā)起新的挑戰(zhàn) 上世紀 80年代，結(jié)核病死灰復燃，老傳染病卷土 重來 新傳染病相繼出現(xiàn)，軍團病、瘋牛病、 SARS、禽 流感等 40種病原接連不斷襲擊人類 微生物適應抗菌藥物的能力越來越強，耐藥率越 來越高 抗菌藥物療效越來越差，用于拯救危重病人的最 后一張王牌抗生素泰能，在嚴重感染面前也顯得 蒼白和無能 6 4、細菌耐藥已成為嚴重的臨床問題和社會 問題 常見細菌的耐藥率迅速廣泛上升，且以每 年 5%速度遞增 有的新藥還沒上市就出現(xiàn)了耐藥（交叉耐 藥） 全球每年新發(fā)肺結(jié)核 800萬，死亡 250萬 全球每年新發(fā)肺炎膿毒癥 1800萬，死亡 720 萬 7 5、感染性疾病成為 ICU中的首位死因 導致 ICU患者死亡的首位病因是感染 由于對外開放，肺部感染首當其沖 全球每小時有 1500人死于感染 腫瘤、心腦血管病、糖尿病患者最終導致 其死亡的往往不是原發(fā)病而是因并發(fā)肺部 感染引起的呼吸衰竭。 8 三、抗菌藥物的未來趨向 1、抗菌藥物的濫用正無情地將人類推回到 抗菌藥發(fā)明前的黑暗時代 肺炎、腸炎等將因無藥可醫(yī)而致人于死地 結(jié)核、肝炎、 AIDS病將引發(fā)無窮的社會災 難 9 2、人類與微生物的斗爭將面臨更加嚴峻的局面 世界上有 3萬種細菌， 5000種病毒，且已經(jīng)在 地球上生存了 6500萬年，人類才生存了 20萬年。 微生物要繼續(xù)進化生存下去，新抗菌藥應用的同 時又不斷誘導出新的耐藥性，形成周而復始的惡 性循環(huán)，盡管新藥不斷推出，但道高一尺魔高一 丈，人類在與微生物的斗爭中，將長期處于弱勢 。 10 四、抗生素耐藥危機引起全球強烈 關(guān)注 1、世界各國的強烈反應 WHO召開兩次緊急會議，制定控制耐藥策 略 美國發(fā)生了 “抗生素耐藥危機 ”的警告 歐盟發(fā)出呼吁： “微生物耐藥是對人類健康 的威脅 ” 世界各國采取行政手段，限制抗菌藥物使 用 11 2、我國抗菌藥物使用量居全球之首 我國門診感冒患者抗菌藥使用率達 75% 我國住院患者抗菌藥使用率達 79%，遠超過 世界平均的 30% 我國外科手術(shù)前后預防性抗菌藥使用率 95% 我國抗菌藥物不合理使用率達 90%，國外為 50% 我國抗菌藥用量是美國的 600倍 12 3、我國細菌耐藥率增長驚人 肺炎鏈球菌耐青霉素達 20-45%（其中 20%為高耐 ），耐頭孢克洛 30% ，耐大環(huán)內(nèi)脂類 75%（多為 高水平耐藥） 大腸埃氏菌耐環(huán)丙沙星 60%，氧氟沙星 50% （美國 5%） 金葡菌耐甲氧西林 80% 革蘭氏陰性桿菌產(chǎn) ESBLS和 Ampc 酶，耐藥性突 出 假單胞菌產(chǎn)碳青酶烯酶的比例較高 13 4、我國政府控制細菌耐藥的措施 2004-8-19國家衛(wèi)生部、中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi) 生部聯(lián)合發(fā)出通知 “推動合理使用抗菌藥物，規(guī)范 醫(yī)務人員用藥行為 ” 2004-8-10中華醫(yī)學會、醫(yī)院管理學會、中國藥 學會聯(lián)合制訂 “抗菌藥物臨床應用指導原則 ” 2006-12-15中華呼吸病學分會感染學組及中國 呼吸道感染優(yōu)化治療協(xié)作組向全國醫(yī)生發(fā)出： “優(yōu) 化抗菌治療 ”的倡議 14 五、高速廣泛耐藥產(chǎn)生的原因 1、抗菌藥物過度使用和濫用 2、抗感染治療不規(guī)范，表現(xiàn)為盲目的試探 和頻繁的更換 3、經(jīng)驗局限，知識陳舊，經(jīng)驗治療成了隨 意治療和混亂治療 4、農(nóng)牧養(yǎng)殖飼料中喹諾酮類藥物的投放和 濫用 5、管理疏漏，缺乏感染菌譜和耐藥趨勢多 中心監(jiān)測網(wǎng)絡 15 六、抗菌藥物濫用的后果 1、誤用濫用延誤了最佳治療期，誤過了感染 6h內(nèi) 的黃金治療窗，影響療效 2、耐藥、多重耐藥菌株出現(xiàn)和蔓延 3、細菌生物被膜形成 4、細菌變異成 L型、冠狀病毒變異成 SARS病毒 5、抗生素選擇壓力加大，繼發(fā)感染上升 6、毒副作用及不良反應增多 7、醫(yī)療費用上漲，衛(wèi)生資源浪費 16 七、細菌耐藥機制及耐藥性傳播 1、細菌產(chǎn)生滅活酶，水解 -內(nèi)酰胺類藥 -內(nèi)酰胺酶 破壞青毒素 廣譜 -內(nèi)酰胺酶 破壞第一二代頭孢 超廣譜 -內(nèi)酰胺酶 破壞第三代頭孢 碳青霉烯酶 破壞泰能 2、產(chǎn)生鈍化酶，滅活氨基糖甙類及大環(huán)內(nèi)脂類 乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶 17 3、藥物作用靶位改變 青毒素結(jié)合蛋白 PBP變異 DNA旋轉(zhuǎn)酶變異 4、細菌外膜及胞壁通透性下降，藥物不能 進入菌體 18 5、主動外排系統(tǒng)，跨膜外排蛋白將藥物泵 出細胞外 6、細菌對抗生素產(chǎn)生依賴性，結(jié)核菌對利 福平，嗜麥芽窄食單胞菌對泰能 19 八、細菌耐藥性傳播 1、染色體介導耐藥：隨細菌分裂豎向傳至 后代，大腸桿菌 20分鐘一代，結(jié)核桿菌 24 小時一代 2、質(zhì)粒介導耐藥：在不同種菌屬細菌間橫 向傳播，導致多重耐藥和交叉耐藥 3、傳導方式：轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導、接合、易位 20 九、抗生素危機的應對措施 1、制定措施，確定指導原則 1999年： CAP、 HAP、 TB診療指南 2006年： CAP、侵襲性肺真菌病診療指南 2、建立全國各地感染菌譜及耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡，跟蹤 監(jiān)測耐藥演變 3、抗菌藥使用的監(jiān)管和限制，抗菌藥分線管理規(guī) 定（一二三線） 4、微生物學家、抗菌藥物學家及臨床學家聯(lián)合攻 關(guān)，研制不同靶位、不同機制的新藥 5、全社會共同行動推動合理應用抗菌藥 21 十、提高療效減少耐藥的抗菌策略 1、科學合理的經(jīng)驗治療和靶向治療 2、循環(huán)用藥（主動輪換用藥） 3、替換用藥（被動的把耐藥率高的藥替下 來） 4、降階梯治療，序貫治療 5、 短程治療（ 7天），延長療程至第 2周， 易選擇出新的定植菌 22 十一、優(yōu)化抗菌治療 1、根據(jù)病原、病人及藥物特征，選用療效確切、 耐受性良好、安全、低毒、廉價抗菌藥 2、特異性強的病原診斷和藥敏指導下的靶向治療 3、根據(jù)年齡、病情、當?shù)厮幟糍Y料優(yōu)選抗菌藥 4、根據(jù)抗菌譜、抗菌活性及強度，藥動學和藥效 學（分布、代謝、半衰期及后效應）參數(shù)，確定 抗菌方案 5、核心是獲得最佳療效，提高初始治療成功率 6、縮短療程，節(jié)約費用，減少耐藥，減輕抗生素 選擇壓力 23 十二、什么是經(jīng)驗治療（ empiric therapy） 1、不是指醫(yī)師個人經(jīng)驗（受個人經(jīng)歷和水 平局限受時間和空間限制），個人經(jīng)驗應 予尊重，但不能代替科學依據(jù) 2、不是藥品推銷者的推薦 3、是群體的有循證證據(jù)的多中心大樣本隨 機對照研究的經(jīng)驗（指南） 4、是運用指南，結(jié)合具體病情，結(jié)合個人 技能和經(jīng)驗，慎重、準確、明智地制定出 治療方案 24 5、很多病人的治療至始至終都是經(jīng)驗性的。美國 每年發(fā) CAP560萬，住院患者 50萬，死亡 4.5萬， 病原體明確的只有 44%， 56%病原體不明（其中 的 65%可經(jīng)肺穿刺查明病原菌） 6、經(jīng)驗性廣覆蓋、重拳出擊，重錘猛擊不等于超 廣譜組合，大扶康萬古霉素泰能大萬能三炮 齊轟不適用于每個病人，不宜普遍推廣，僅用于 重癥產(chǎn) ESBL菌及 MRSA、真菌等混合感染 25 十三、經(jīng)驗治療的難度和風險 1、經(jīng)驗治療是最困難的治療 是在用與不用，單用與聯(lián)用，足量與減量 ，長程和 短程的兩難中選擇 是在多重感染（典型 +非典型菌）、混合感 染 （ G+G-）、二重感染 (細菌 +真菌 )、耐藥 菌感染的困惑和迷茫中的選擇 是在危及生命、生死搏斗的快速應變中做 出當機立斷，匆匆而上的選擇 26 美國 CAP院內(nèi)死亡率 12%， ICU死亡率 40% ，經(jīng)驗治療不可避免的存在用藥錯誤和濫 用，對錯誤的經(jīng)驗治療應給予與人為善的 指導，而不是居高臨下的指責 27 2、經(jīng)驗治療是最具挑戰(zhàn)性的高風險治療 人體的生理變化，代謝平衡微妙復雜，高深莫測 ，炎癥介質(zhì)存在基因多態(tài)性，應激反應存在個體 差異性，危重病情變數(shù)多，不確定因素多，有多 變、突變、惡變的可能，醫(yī)生是人不是神，料事 如神不可能 醫(yī)學再發(fā)達，醫(yī)生再努力，不可逆的損害最終總 是要致人于死地，人最終都要走向死亡，自然規(guī) 律不可抗拒，但有些人期望值過高，脫離現(xiàn)實， 當搶救無效人財兩空時，不理解甚至鬧糾紛 28 十四、經(jīng)驗治療的要求和內(nèi)涵 1、要求有微生物學知識，抗菌藥物學知識和臨床 知識和臨床實踐的長期積淀 2、要求有高超的?？圃\療技能和明智的應變能力 3、要有科學的臨床思維、邏輯思維、辯證思維、 質(zhì)疑思維，要有詳實的綜合分析能力和果斷的決 策能力 4、經(jīng)驗治療是：理論與實踐的結(jié)合，智慧和能力 的交融，醫(yī)術(shù)和仁術(shù)的貫通，學術(shù)和技術(shù)的體現(xiàn) 29 十五、抗感染靶向治療（ target therapy） 概念：根據(jù)感染病原體選擇敏感抗菌藥的 高度針對性治療 前提：要有準確的病原學診斷 核心：參考群體經(jīng)驗結(jié)合到具體病情的個 體化治療 策略：調(diào)整治療策略的依據(jù)是臨床療效和 病原診斷的特異性，臨床療效是主要依據(jù) 30 十六、準確的病原學診斷 1、在使用抗菌藥前采集標本，并盡快送檢 （ 2h內(nèi)） 2、盡可能采集封閉性標本（無污染）：血 、胸腹水、心包積液、腦脊液 3、開放性標本痰、尿的診斷特異性差，合 格痰標本是先漱口咳出深部痰，高滲鹽水 霧化吸入導痰，鱗狀上皮細胞 10個 /低倍 視野，白細胞 25個 /低倍視野 31 4、定量培養(yǎng)： 吸痰病原菌 105CFU/ml（半定量 +） BALF病原菌 104CFU/ml(+ +) PSB病原菌 103CFU/ml(+) 32 5、軍團菌 型尿抗原（酶免法）陽性 6、血清抗體（非典型病原體、病毒） 急性期經(jīng) 2-4周的恢復期，抗體滴度增高 4倍 7、合格的口痰標本 其檢測結(jié)果有意義 優(yōu)勢菌 + +但與涂片鏡檢一致：肺鏈 流嗜 卡莫 3d內(nèi) 3次培養(yǎng)到相同菌 33 8、口痰結(jié)果無意義 上呼吸道正常菌群（草綠色鏈球菌，表 皮葡萄球菌） 多種少量病原菌（ + + ） 9、常規(guī)培養(yǎng)方法不能生長的特殊病原體， 加用選擇性培養(yǎng)基 34 十七、對病原體培養(yǎng)和藥敏報告的 解讀 1、封閉（無污染）標本培養(yǎng)結(jié)果有診斷特異性 2、開放性標本診斷特異性很低，對指導抗菌藥應 用的治療價值甚少（可能正常菌群、污染菌、定 植菌、共生菌、非優(yōu)勢菌、感染菌） 3、微生物檢測設備有限，診斷技術(shù)相對滯后，有 時細菌的藥敏結(jié)果與體內(nèi)生物學效應不一致，會 給靶向治療帶來困惑甚至誤導 4、危重感染本身的復雜性和不確定性，使相當部 份病例治療始終是經(jīng)驗性的 35 5、經(jīng)驗治療有效時，不必考慮痰病原學檢 查結(jié)果 6、靶向治療 72h無效或一度改善或又惡化 ，應重復病原學檢查 7、定量培養(yǎng)只能說明細菌生長狀況，不能 說明其毒性和致病力。 8、即使定量計數(shù)念珠菌達到感染標準，尸 檢常無肺實質(zhì)侵襲依據(jù)（只是氣道定植） 36 十八、抗菌治療注意把握的問題 1、 指南 提供的是有循證醫(yī)學依據(jù)、有指導意 義的、原則性的治療方案（治療建議），我國幅 員療闊，各地自然環(huán)境和經(jīng)濟發(fā)展差異很大，病 原體流行病學分布和抗生素耐藥率并不一致，須 結(jié)合本院本地情況進行選擇 2、感染是一種動態(tài)性疾病，病原譜的構(gòu)成，細菌 耐藥的狀況會隨地區(qū)和時間變化而變化，指南要 不斷修訂完善，醫(yī)生要不斷學習研究 37 3、初始治療 72h后進行療效評價和處理： 癥狀無改善或一度改善后又惡化，視為治 療無效。 4、治療有效：先體溫下降，后癥狀改善， 血象和 X線改善最慢。 5、初始的經(jīng)驗性治療不足或不恰當，即使 病原藥敏報告后再調(diào)整治療也不能改善預 后 38 、盡早抗菌治療（ 4h內(nèi)），重癥， 8h 內(nèi)治療病死率 28%， 8h后治療病死率 69% 8、重癥感染：意識障礙， R30次 /分， PaO2 60mmHg， PaO2/FiO2 300， BP 90mmHg， X片雙側(cè)或多葉受累， 48h內(nèi)病 變擴大 50%，尿量 80ml/h需透析治療 39 9、綠膿桿菌易感因素： 1、結(jié)構(gòu)性肺?。嚎斩础⒅U 2、激素治療后 3、營養(yǎng)不良 4、廣譜抗菌超過 7天 40 10、抗菌藥聯(lián)用指征 1、重癥肺炎 2、多重感染、混合感染、二重感染、綠膿 桿菌感染 3、 MDR菌感染 4、晚發(fā) HAP、 VAP、 HACP（健康護理相 關(guān)肺炎） 5、 AECOPD（ acute exacerbation of COPD ） 41 11、四類抗菌藥： 增殖期殺菌 禁止期殺菌 快速抑菌（大環(huán)內(nèi)脂類） 慢效抑菌（磺胺藥） 42 12、短程治療指征：（療程 7天） 免疫功能正常 單一敏感菌感染 無并發(fā)癥 用起效快、穿透力強、局部濃度高的抗 菌藥 43 13、抗菌藥療程： 非破壞性感染，熱退 3-5d停藥，不要等細 菌清除，有的是攜帶定植菌，長期培養(yǎng)（ + ） 破壞性感染致肺組織壞死的病菌，銅綠 假單胞菌、肺克、厭氧菌 2周 軍團菌 10-21天 不動桿菌，嗜麥芽窄食單胞菌 21天 44 十九、 內(nèi)酰胺酶 1、 內(nèi)酰胺酶（青毒素酶） beta-Lactamases BLA 2、廣譜 內(nèi)酰胺酶 broad spectrum lactamasts ， BSBLs 3、超廣譜 內(nèi)酰胺酶 extend-broad spectrum Lactamases ， ESBLs 45 4、耐酶抑制劑的 內(nèi)酰胺酶 inhibitor-resistant beta-lactamases， IRBLS 5、耐酶抑制劑的廣譜 內(nèi)酰胺酶 IRBSBLS inhibitor-resistant broad-spectrum -Lactamases 6、耐酶抑制劑的超廣譜 內(nèi)酰胺酶 IRESBLS inhibitor-resitant extend-broad spectrum -Lactamases 46 7、頭孢菌素酶 AmpC酶 Amp cephalosporinase 8、碳青霉烯酶 carbapenem-resistant不動桿菌易產(chǎn)此酶 9、耐藥結(jié)核菌 耐藥菌：耐一線藥一種 多耐藥菌：耐一線藥任意 2種 耐多藥菌：耐一線藥 RH以上 超級耐藥菌：耐 RH及二線藥中的 3種 47 二十、 內(nèi)酰胺酶抑制劑 第一代 克拉維酸（棒酸）對 ESBL的抑制活 性是 舒巴坦的 14倍 第二代 舒巴坦（青霉烷砜）不可逆結(jié)合青 霉素結(jié)合蛋白 PBP2，氨芐西林 /舒巴坦對耐 泰能的不動桿菌有效 第三代 他唑巴坦 不易誘導細菌產(chǎn)生 AmpC 酶（哌拉西林 /他唑巴坦） 48 二十一、三代青霉素的特征 第一代：天然青霉素 G、普魯卡因青、芐星青 優(yōu)：對 G+、 G-球菌及部分厭氧菌效強，大劑量可 通過血腦屏障 缺：不耐酶，耐藥率高，過敏率高，對 G-桿菌、 TB菌、立克次體無效，屬窄譜。青霉素沒有過時 ，沒有淘汰，不能嫌棄 鉤體病、破傷風首選 溶血性鏈球菌引起上感、咽炎、扁桃體炎、中耳 炎首選 CAP肺炎鏈球菌的耐藥率 20%，中介水平 MIC0.1- 1.0mg/L仍可用大劑量青霉素 240萬 u4/日 49 第二代：耐酶半合成青霉素（窄譜） 甲氧西林（新青 ）苯唑西林（新青 ） 奈夫西林（新青 ）、氯唑西林、雙氯西 林、氟氯西林、氨氯西林 優(yōu)：耐金葡菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶，只用于 產(chǎn)酶金葡菌，后二者還可用于一般球菌 缺：不耐 G-桿菌產(chǎn)生的酶，不能通過血腦 屏障，對非酶機制耐藥金葡菌無效 50 第三代：廣譜半合成青霉素： 氨芐、羧芐、呋芐、磺芐青、阿莫西林（羥氨芐 ）、羥芐西林（羥芐青）、哌拉西林（氧哌青） 、替卡西林（羧噻吩青）、美西林（氮卓脒青） 、美洛西林、阿洛西林（苯咪唑青）、阿莫西林 + 雙氯西林 優(yōu)點：對 G-桿菌效強，對綠桿有效者：哌拉西林 、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、羧芐、磺芐 、呋芐 缺點：對 G+球菌，不及第一代 51 二十二、頭孢四代特征 第一代： 62-69年 頭孢噻吩（先鋒 ）頭 孢噻啶（先鋒 ）、頭孢來星（先鋒 ） 已不用，頭孢氨芐（先鋒 ）、頭孢唑林 （先鋒 ）頭孢拉定（先鋒 ），頭孢克 洛（頭孢氯氨芐） 優(yōu)：對 G+球菌效強、耐酶性能比青強 缺：腎毒性大，不能通過血腦屏障，對耐 藥金葡菌無效、綠桿無效 52 第二代： 70-76年 頭孢呋辛、頭孢西丁、 頭孢替丁、頭孢美唑（先鋒美他醇） 優(yōu)：對 G+和 G-均有效、腎毒性小，頭孢呋 辛可通過血腦屏障，耐酶性好，對大桿 及肺克效強，但腎毒性大于先鋒 缺：對 G+陽性菌不及第一代， G-菌不及第 三代，綠桿無效 53 第三代 76-83年 頭孢哌酮、頭孢三嗪、頭 孢他啶、頭孢噻肟、頭孢唑肟 優(yōu)：對 G-桿菌效強，對綠桿效強，腎毒性 小、可通過血腦屏障、耐酶 缺：先鋒必不耐酶，損肝，復達欣腎毒性 大 54 第四代 83年后 頭孢匹羅、頭孢吡肟 優(yōu)點：對 G+、 G-菌均強， G+比三代強，可 通過血腦屏障，對部分 ESBLs穩(wěn)定， 對 AmpC酶穩(wěn)定 缺點：與青有 5-10%交叉過敏 55 抗菌譜比較： 第一代 G+球菌強，第三代 G-桿菌強，第二代 G+ G -菌均有效，但均不及一三代，對綠桿一二代無效 ，三代有效（復達欣最強） 耐酶性能三代較好 血腦屏障： 第一代不通過，第二代僅頭孢呋辛通過，第三代