氟尿嘧啶大腸癌術中應用專家共識課件-2

1、氟尿嘧啶大腸癌術中應用專家共識氟尿嘧啶大腸癌術中應用專家共識氟尿嘧啶大腸癌術中應用專家共識氟尿嘧啶大腸癌術中應用專家共識全球結直腸癌發(fā)病情況結直腸癌新發(fā)病例數(shù)約120萬居常見惡性腫瘤發(fā)病率第二位，結腸癌占60%，男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。結直腸癌的發(fā)病率一直呈上升趨勢，發(fā)展中國家結腸癌的發(fā)病率上升更明顯WHO IARC 2008全球結直腸癌發(fā)病情況結直腸癌新發(fā)病例數(shù)約120萬居常見惡性腫中國常見惡性腫瘤新發(fā)病率和死亡率中國常見惡性腫瘤新發(fā)病率和死亡率結直腸癌復發(fā)轉移的形式2000年日本大腸癌研究會5826例病人統(tǒng)計結果直腸結腸結直腸癌復發(fā)轉移的形式2000年日本大腸癌研究會5

2、826例病國內外研究概況1、腹膜播散的主要形式臨床轉移腹膜癌結節(jié)（或腹膜種植）亞臨床轉移游離癌細胞 國內外研究概況1、腹膜播散的主要形式臨床轉移腹膜癌結節(jié)（或臨床轉移腹膜癌結節(jié) 預后差、終末階段 中位存活時間約6個月6 months - Chua et al, Cancer，1989（n=100）5.2 months - EVOCATE, Cancer，2000（n=1100）7 months - Jayne et al, Br J Surg，2002（n=349） 治療手段減瘤手術腹腔溫熱灌洗及術后早期腹腔化療全身化療 治療效果不佳，中位生存時間無明顯提高臨床轉移腹膜癌結節(jié) 預后差、終末階段

3、6 months - 減瘤手術 + 術中腹腔內化療或溫熱化療 對腹膜癌結節(jié)的治療作用？ Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis減瘤手術 + 術中腹腔內化療或溫熱化療 CytoSurgical Treatment of Carcinomatosisof Colorectal Ca OriginAuthorSourceNMed Surv(months)5 yr survSugarbakerWord J Surg, 19966418-KecmanovicEur J Sur

4、g Oncol, 200514+415-VangeEur J Surg Oncol, 200048+513-PilatiAnn Surg Oncol,200334 1847%ShenAnn Surg Oncol,200474+31617%Surgical Treatment of CarcinomCompleteness of Cytoreduction ScoreNetherlandsR-1 absence of residual tumorR-2a residual tumor, no nodules larger than 2.5 mmR-2b residual tumor 2.5 mm

5、SugarbakerCompleteness of Cytoreduction Verwaal et al, J Clin Oncol 2003aggressive cytoreduction in combination with HIPEC (MMC,41-42 C)Verwaal et al, J Clin Oncol 20Randomization105 patientsPalliative Chemotherapy51 patientsExperimental Arm54 patientsHIPEC49 patientsstandard adjuvant chemo33 patien

6、tsstandard chemotherapy44 patientsVerwaal et al, J Clin Oncol 2003RandomizationPalliative ChemotOverall SurvivalVerwaal et al, J Clin Oncol 2003Overall SurvivalVerwaal et al,But There is Toxicity 4 deaths (8%) with HIPEC all related to sepsis7 (15%) fistulasAll got J-tubeVerwaal et al, J Clin Oncol

7、2003減瘤 +術中腹腔溫熱化療 獲益 和 風險 并存But There is Toxicity 4 deaths獲益 大于 風險獲益 大于 風險亞臨床轉移游離癌細胞 亞臨床轉移的檢測方法 細胞學涂片 癌標志物免疫組化方法 RT-PCR 癌標志物 mRNA水平（定量）：CEA、CK20、MUC 1、Laminin、ephrin B4、matrilysin亞臨床轉移游離癌細胞 亞臨床轉移的檢測方法 細胞學涂片CSugarbaker分析發(fā)現(xiàn)1Lancet Oncol 2009; 10: 72796g/m2/d腹腔化療（4-10天，共6天）中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療提高大腸癌患者2年生存率Cance

8、r Therapy.脫落癌細胞腹膜播散的過程結果：整體5年生存率：74%(IPC) vs 69%(Control)（2）吻合口旁一般不推薦撒播藥物。Completeness of Cytoreduction ScoreDis Colon Rectum 2004;47:2114-9Overall Survival結直腸癌復發(fā)轉移的形式Cancer Therapy.Gastric Cancer 2002; 5:16872中華普外科雜志，2011CEA、CK20、MUC 1、Laminin、ephrin B4、matrilysinR-2b residual tumor 2.CEA、CK20、MUC

9、1、Laminin、ephrin B4、matrilysinVerwaal et al, J Clin Oncol 2003CONCLUSIONS:例數(shù)（N）期(%)期(%)檢出率(%)評價或結論Shepherd 412425227檢出率與總生存率有關，46例陽性中有45例腹腔復發(fā)Solomon103475314.6檢出率與術式有關Lennon118100013.6檢出率與5年生存率有關Baskaranathan28163379檢出率與生存時間有關Keshava66549.950.15.3檢出率與漿膜浸潤有關Stewart82100022檢出率與5年生存率有關Lancet Oncol 2009

10、; 10: 7279腹腔脫落癌細胞與術后生存率相關Sugarbaker分析發(fā)現(xiàn)1例數(shù)期期檢出率評價或結論S脫落癌細胞腹膜播散的過程脫落癌細胞腹膜播散的過程癌細胞ECC (+)亞臨床轉移胃腸漿膜轉移淋巴結被膜醫(yī)源因素細胞因子活性 侵襲力粘附分子粘附力 種 子腹膜損傷臨床轉移粘附增殖結節(jié)形成土 壤多種細胞因子醫(yī)源因素間皮細胞脫落間皮下基質裸露腹膜纖維化腹膜種植轉移的機理 - 種子土壤學說癌細胞ECC (+)亞臨床轉移胃腸漿膜細胞因子活性 種 進展期胃癌(漿膜浸潤)、 22例 CY（+）/663 例無肉眼腹膜播散 ； 均根治性切除手術 全腹腔大量沖洗 開腹后沖洗，每次1L，共12次 - Cytolo

11、gy 關腹前沖洗，每次1L，共12次 - RT-PCR for CEA腹腔大量沖洗對游離癌細胞的清除是困難、有限的Gastric Cancer 2002; 5:16872開腹后，在細胞學檢測水平，第7次（7 L水）轉陰性關腹前，在RT-PCR檢測水平，第9次（9 L水）轉陰性進展期胃癌(漿膜浸潤)、 22例 CY（+）/663 例腹 無漿膜浸潤進展期胃癌腹腔大量生理鹽水沖洗切除后每次以生理鹽水100ml，共10次；沖洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有動脈周圍，收集每次的沖洗液，檢測CEA+CK20表達量 6th 3.8105 cells/100 ml 8th 2.8 cells/100 ml

12、 9th 0 cells/100 ml10th 0 cells/100 ml Clin Cancer Res 2003； 9：67885腹腔大量沖洗對游離癌細胞的清除是困難、有限的 無漿膜浸潤進展期胃癌腹腔大量生理鹽水沖洗切除后每次以生無鹽水腹腔沖洗 作用有限Dis Colon Rectum 2004;47:2114-9結直腸癌切除術后腹腔無鹽水沖洗液滲透壓變化1L/each time無鹽水腹腔沖洗 作用有限Dis Colon Rectum無鹽水腹腔沖洗 浸泡32分鐘以上才能裂解全部癌細胞Dis Colon Rectum 2004;47:2114-9Mean Surviving cell nu

13、mbersTime (minutes)CONCLUSIONS:Current distilled peritoneal lavage methodology is inadequate because complete cell lysis requires water incubation for longer time periods than is currently practiced.無鹽水腹腔沖洗 浸泡32分鐘以上才能裂解全腹腔內化療藥物清除途徑腹腔內藥 物壁層腹膜淋巴系統(tǒng)門靜脈肝臟體循環(huán)腹腔內化療藥物清除途徑腹腔內壁層腹膜淋巴系統(tǒng)門靜脈肝臟體循環(huán)腹腔化療藥代動力學優(yōu)勢顯著腹腔液門

14、靜脈股動脈120、240min 腹腔濃度較股靜脈高139、64倍 門靜脈較股靜脈高13.3、6.5倍 腹腔給藥可明顯提高藥劑的有效濃度，延長作用時間，毒副作用未見增加腹腔化療藥代動力學優(yōu)勢顯著腹腔液120、240min 腹腔濃化療干預的時機須早 a. 腹腔化療藥物的穿透力很有限J Natl Cancer Inst 1997; 89(7): 480-87化療干預的時機須早 a. 腹腔化療藥物的Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis中國常見惡性腫瘤新發(fā)病率和死亡率腹腔內

15、化療藥物清除途徑5-Fu是大腸癌化療的基石Adjuvant intraperitoneal 5-FU in high-risk colon cancer: A multicenter phase III trial.中華普外科雜志，2011腹膜返折以上結直腸癌患者，可均勻撒播在瘤床、腸系膜、盆腔和后腹膜表面等部位；關腹前，在RT-PCR檢測水平，第9次（9 L水）轉陰性檢出率與5年生存率有關Ann Surg, 2000; 231:449-565-Fu是大腸癌化療的基石2 months - EVOCATE, Cancer，2000（n=1100）化療干預的時機須早 a.中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療

16、提高大腸癌患者2年生存率WHO IARC 20085-Fu SRI對術后2年局部復發(fā)率的影響例如：右半結腸根治術可以按照瘤床表面400-600mg、相鄰腸系膜表面200mg、后腹膜表面100-200mg和盆腔內100mg撒播；不影響術后腸功能恢復；有效作用360-500小時腹腔化療藥物的穿透力很有限腫瘤負荷越大，對化療越不敏感，因此，在內科治療之前祛除腫瘤巨塊不僅可以減少腫瘤負荷，而且可以減少耐藥腫瘤細胞的比例。手術后腫瘤負荷降低，可刺激殘存的腫瘤細進入細胞增殖周期，使細胞毒類藥物對增殖期細胞的殺傷作用明顯增強。腹腔化療干預的時機須早 b.術中及術后早期是手術創(chuàng)造的最佳化療機會窗 Cytore

17、ductive Surgery and Intr 亞臨床轉移灶導致腹膜復發(fā)的實驗依據(jù)腫瘤切除術后微小殘留癌灶的生物學特征當天殘留癌便呈現(xiàn)加速增殖動力學改變，一周后肉眼可見瘤灶當天比3天后化療對殘留癌細胞動力影響大3天后化療需較高劑量才能達到當天較低劑量的效果（細胞動力學指標）24小時3d7dBernard Fisher,et al cancer research 1983,43(4): 1488-1492 亞臨床轉移灶導致腹膜復發(fā)的實驗依據(jù)腫瘤切除術后微小殘留癌灶化療最佳機會窗短暫，錯過時機腹腔化療難湊效Sugarbaker分析發(fā)現(xiàn)11.Kaiumarz S. Sethna, Paul H.

18、Sugarbaker. Cancer Therapy.2004,2:79-84 化療最佳機會窗短暫，錯過時機腹腔化療難湊效Sugarbake腹腔持續(xù)6天灌注5-FU可降低高危結腸癌的局部復發(fā)率提高生存率Adjuvant intraperitoneal 5-FU in high-risk colon cancer: A multicenter phase III trial. 267例134例133例手術根治切除+5-Fu 1.0g靜脈化療手術根治切除+5-Fu 1.0g靜脈化療+5-FU0.6g/m2/d腹腔化療（4-10天，共6天）結果：整體5年生存率：74%(IPC) vs 69%(Con

19、trol) II期病例5年生存率：89%(IPC) vs 73%結論：可降低II期病例術后復發(fā)率Ann Surg, 2000; 231:449-56腹腔持續(xù)6天灌注5-FU可降低高危結腸癌的局部復發(fā)率提高生存85%經肝臟分解為無活性物質穩(wěn)固的三聯(lián)復合物兩個關鍵酶85%經肝臟分解為無活性物質穩(wěn)固的三聯(lián)復合物兩個關鍵酶5-Fu是大腸癌化療的基石5-Fu是大腸癌化療的基石5-Fu是細胞周期特異性藥物，靜脈用半衰期僅10-20min2 2.王波. 關于5-Fu應用者血藥濃度監(jiān)測的研究.實用腫瘤學雜志，1993,8（3）：185-7 4.Takanori Hattori,Burkhard elpap,P

20、eter.Cancer Res,1984 Nov,44(11):5266-72 5. Yousuf N,Khan S,Sheikh Y,Hyams D.J Surg Res.1991 Dec,51(6):457-625-Fu是細胞周期特異性藥物，靜脈用半衰期僅10-20min緩釋化療作用時間可覆蓋多個細胞周期時間，殺滅殘留癌細胞更有效中人氟安緩釋化療有效作用360-500小時緩釋化療作用時間可覆蓋多個細胞周期時間，殺滅殘留癌細胞更有效緩釋型5-FU術中化療是在手術徹底減負荷的基礎上，長效作用因手術減負荷而進入化療敏感期的殘留癌細胞緩釋型5-FU術中化療是在手術徹底減負荷的基礎上，長效作用因氟尿

21、嘧啶植入劑與其它劑型藥代動力學簡單比較組織最低抑瘤濃度0.05 g/g血液最低抑瘤濃度 0.1 g/ml （1）畢建威、魏國等，植入用緩釋氟尿嘧啶犬腹膜和腹主動脈旁植藥實驗研究中華外科雜志20055 （2）Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother harmacol, 2000; 45: 291-297.氟尿

22、嘧啶植入劑與其它劑型藥代動力學簡單比較組織最低抑瘤濃度0血液最低抑瘤濃度 0.R-1 absence of residual tumorClin Cancer Res 2003；R-1 absence of residual tumor關于5-Fu應用者血藥濃度監(jiān)測的研究.9th 0 cells/100 ml腹腔化療藥物的穿透力很有限4d 11例直接抽腹水 10例注入NS再抽腹水檢出率與5年生存率有關6 months - Chua et al, Cancer，1989（n=100）中人氟安大腸癌術中緩釋化療的結果無鹽水腹腔沖洗 浸泡32分鐘以上才能裂解全部癌細胞從目前的文獻和上海574例患者觀

23、察結果分析： 中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療Dis Colon Rectum 2004;47:2114-9（2）Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al.術中切除腫瘤中瘤體被過度擠壓或瘤體、腸管被分離破裂者，等Gastric Cancer 2002; 5:168722 months - EVOCATE, Cancer，2000（n=1100）Verwaal et al, J Clin Oncol 2003中人氟安局部藥代動力學血液最低抑瘤濃度 0.中人氟安局部藥代動力學21例胃癌患者術中植入中人氟安總量600mg測腹水藥物濃度1d 21例直接抽腹水4d 11例直

24、接抽腹水 10例注入NS再抽腹水7d 6例直接抽腹水 15例注入NS再抽腹水10d 21例均注入生理鹽水再抽腹水陳彧泮，王天翔.中國實用外科雜志,2009 29(12) sup(2) :33-35第10d所有腹水標本的藥物濃度均高于起效濃度（0.1mg/L）21例胃癌患者術中植入中人氟安總量600mg測腹水藥物濃度1中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療適應癥進展期有高危復發(fā)風險的結直腸癌患者。腫瘤侵及漿膜或侵及周圍臨近組織、器官者；有淋巴結轉移者；有癌性腹水或腹腔沖洗液細胞學檢查游離癌細胞為陽性或可疑陽性者；腹腔沖洗液CEA、CK20等微轉移分子標志物陽性或可疑陽性者；術中切除腫瘤中瘤體被過度擠壓或瘤體

25、、腸管被分離破裂者，等中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療適應癥進展期有高危復發(fā)風險的結直腸不推薦使用情況 腫瘤穿孔伴有彌漫性腹膜炎患者；腸梗阻患者；有嚴重的貧血、低蛋白血癥和大量腹水者不推薦使用情況 腫瘤穿孔伴有彌漫性腹膜炎患者；用法、用量 在完成手術操作、腹腔沖洗后腹腔內撒播使用緩釋型氟尿嘧啶，推薦劑量為600-900mg。腹膜返折以上結直腸癌患者，可均勻撒播在瘤床、腸系膜、盆腔和后腹膜表面等部位；腹膜返折以下直腸癌患者，可均勻撒播在骶前、側盆壁、腸系膜和后腹膜表面等部位。此外，結合結直腸癌腹膜播散、淋巴轉移規(guī)律，也可以采用對腹腔內某些區(qū)域定量撒播。例如：右半結腸根治術可以按照瘤床表面400-600

26、mg、相鄰腸系膜表面200mg、后腹膜表面100-200mg和盆腔內100mg撒播；低位直腸癌根治術可以按照骶前200-300mg、盆側壁100-200mg、腸系膜200mg和后腹膜表面200mg撒播使用。用法、用量 在完成手術操作、腹腔沖洗后腹腔內撒播使用緩釋型氟注意事項（1）術中應盡量均勻撒播，使藥物均勻地分布在腹腔及其相應部位。應避免在腹部切口和會陰部切口下放置藥物；避免在脈絡化的血管表面放置藥物，尤其是受損之血管旁集中給藥。特別強調避免各種形式的單點集中給藥；（2）吻合口旁一般不推薦撒播藥物。若在吻合口旁使用，給藥劑量也不應超過100mg。注意事項（1）術中應盡量均勻撒播，使藥物均勻地

27、分布在腹腔及其中人氟安大腸癌術中緩釋化療的結果5-Fu SRI對術后2年局部復發(fā)率的影響中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療降低了大腸癌局部復發(fā)率肖軍等，國內995例大腸癌根治術中植入緩釋氟尿嘧啶安全性及療效的薈萃分析.中華普外科雜志，2011中人氟安大腸癌術中緩釋化療的結果5-Fu SRI對術后2年局5-Fu SRI對術后2年生存期的影響中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療提高大腸癌患者2年生存率中人氟安大腸癌術中緩釋化療的結果5-Fu SRI對術后2年生存期的影響中人氟安術中區(qū)域性緩釋（1）畢建威、魏國等，植入用緩釋氟尿嘧啶犬腹膜和腹主動脈旁植藥實驗研究中華外科雜志20055Cancer Chemother

28、harmacol, 2000; 45: 291-297.氟尿嘧啶大腸癌術中應用專家共識腹腔給藥可明顯提高藥劑的有效濃度，延長作用時間，毒副作用未見增加6g/m2/d腹腔化療（4-10天，共6天）Completeness of Cytoreduction Score無鹽水腹腔沖洗 作用有限6g/m2/d腹腔化療（4-10天，共6天）沖洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有動脈周圍，收集每次的沖洗液，檢測CEA+CK20表達量54 patientsR-2a residual tumor, no nodules larger than 2.關于5-Fu應用者血藥濃度監(jiān)測的研究.脫落癌細胞腹膜播散的過程But There is Toxicity血液最低抑瘤濃度 0.從目前的文獻和上海574例患者觀察結果分析： 中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療Yousuf N,Khan S,Sheikh Y,Hyams D.緩釋型5-FU術中化療是在手術徹底減負荷的基礎上，長效作用因手術減負荷而進入化療敏感期的殘留癌細胞腹腔內化療藥物清