第三十六章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥VIP

1、藥 理 學(xué)pharmacology第三十六章 甲狀腺激素及抗甲狀腺藥甲狀腺激素激素的生物合成及發(fā)揮效應(yīng)的過(guò)程中，涉及一些新的藥理學(xué)機(jī)制，即跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及作用于細(xì)胞核內(nèi)受體。一、甲狀腺腺泡細(xì)胞攝取碘的機(jī)制甲狀腺腺泡細(xì)胞從血中攝取碘（I-）的過(guò)程，是通過(guò)“碘泵”的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。碘泵的分子基礎(chǔ)現(xiàn)在已經(jīng)得到闡明，它是一種細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體“鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（Na+-I- symporter，NIS） ”，是具有13次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白。甲狀腺腺泡細(xì)胞對(duì)I-的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于一種繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。首先，在細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶水解ATP提供能量，轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和K+后形成膜內(nèi)外電化學(xué)梯度；甲狀腺腺泡細(xì)胞膜內(nèi)外存在電

2、化學(xué)梯度時(shí)，細(xì)胞膜Na+-I- 同向轉(zhuǎn)運(yùn)體將血液中的I-與Na+（1個(gè)I-和2個(gè)Na+）一起轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)（圖1）。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的I-，再通過(guò)另一側(cè)細(xì)胞膜上的通道（如Cl-/I-通道、Pendrin等），轉(zhuǎn)運(yùn)到甲狀腺濾泡內(nèi)。甲狀腺濾泡內(nèi)，在甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）的作用下，I-與甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結(jié)合，形成碘化酪氨酸（一碘酪氨酸和二碘酪氨酸），再進(jìn)一步合成甲狀腺激素（T3和T4）。Na+-I- 同向轉(zhuǎn)運(yùn)體為認(rèn)識(shí)甲狀腺特異性攝取碘的機(jī)制，提供了理論說(shuō)明；同時(shí)也是放射性碘（131I）進(jìn)入甲狀腺發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)。圖1 Na+-I-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體及甲狀腺濾泡細(xì)胞碘轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖二、甲狀腺激素作用機(jī)制1甲狀

3、腺激素進(jìn)入靶細(xì)胞 甲狀腺激素主要作用部位在細(xì)胞核，因此，要發(fā)揮生理或藥理作用，首先必須通過(guò)靶細(xì)胞的細(xì)胞膜。甲狀腺激素是含碘的氨基酸衍生物，分子量約700 Da，由于其具有水溶性特征，難以通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。目前，已經(jīng)了解到甲狀腺激素可通過(guò)細(xì)胞膜的多種轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，包括氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（amino acid transporters）、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（monocarboxylate transporters）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporters）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（organic anion transporting polypeptides）、有機(jī)陽(yáng)離

4、子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporters）、多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體（multidrug resistance transporters）及脂肪酸易位酶（fatty acid translocase）。這些轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素的選擇性低，可通過(guò)易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）兩種方式進(jìn)行。通過(guò)易化擴(kuò)散的轉(zhuǎn)運(yùn)不需要消耗能量，僅能順電化學(xué)梯度由高濃度向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，上述轉(zhuǎn)運(yùn)體的大多數(shù)屬于此類；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需消耗能量，能逆電化學(xué)梯度由低濃度向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，上述的多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體屬于此類。對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的深入了解，不僅能更好

5、地理解甲狀腺激素的藥理作用機(jī)制，也有助于研制更加理想的作用于甲狀腺的藥物。2甲狀腺激素與受體的相互作用 當(dāng)血中的甲狀腺激素（T3和T4）與血漿蛋白解離，T3和T4通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入靶細(xì)胞，T4進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為T3，然后T3進(jìn)入細(xì)胞核與甲狀腺激素受體（thyroid receptor，TR）相互作用。T3與TR的親和力比T4大10倍，85%90%的TR與T3結(jié)合，故TR又稱為T3受體。在細(xì)胞核內(nèi)，兩個(gè)TR形成同源二聚體，或TR與其他核受體（如視黃醛X受體，retinoid X receptor，RXR）形成異源二聚體。在無(wú)激素存在時(shí)，該二聚體因與輔助抑制因子結(jié)合而處于失活狀態(tài)。一旦T3進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與TR結(jié)合，輔助抑制因子就與TR分離。這樣，TR二聚體就能與DNA的特異區(qū)域（T3反應(yīng)元件，T3 responsive elements，TRE）結(jié)合，并能接納輔助激活因子以及發(fā)生構(gòu)型改變，從而啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄mRNA，通過(guò)翻譯合成新的功能蛋白（如酶等），進(jìn)一步產(chǎn)生生物效應(yīng)（圖2）。除了核內(nèi)TR外，甲狀腺激素還有“非基因作用”，通過(guò)核