MHC主要組織相容性復(fù)合體免疫學(xué)ppt課件

1、第八章人類主要組織相容性復(fù)合體Laws of transplantation 概 述 組織相容性：組織器官移植的相容性組織相容性抗原系統(tǒng)：與組織相容性相關(guān)的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性抗原系統(tǒng)：能誘導(dǎo)較強(qiáng)的移植排斥反響的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性基因復(fù)合體 ( major histocompati-bility comples, MHC： 編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的基因復(fù)合體。概 念HLA復(fù)合體human leukocyte antigen complex人的MHC，為編碼HLA的基因復(fù)合體。HLA或 HLA分子human leukocyte antigen人類白細(xì)胞抗原, 即人類組織相容性抗原

2、(由HLA復(fù)合體編碼的抗原分子)HLA復(fù)合體與HLA分子第一節(jié) HLA基因構(gòu)造及多態(tài)性HLA-區(qū) HLA-分子 主要編碼血清補(bǔ)體成分、轉(zhuǎn) 錄因子、熱休克蛋白等HLA編碼的抗原產(chǎn)物HLA-區(qū) HLA-分子抗原HLA-區(qū) HLAC-分子抗原HLA分區(qū)3區(qū)一、HLA基因構(gòu)造及多態(tài)性HLA復(fù)合體位于第6對(duì)染色體的短臂6p21.31上，全長(zhǎng)3600kb，共有224個(gè)基因座位 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G ClassII Class III Class I第六對(duì) 染色體經(jīng)典和非經(jīng)典的 HLA-類和類基

3、因HLA-I 基因 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G1、經(jīng)典HLA-基因座：HLA -A， HLA -B， HLA C。編碼HLA-I類分子的鏈，具有明顯的多態(tài)性。另一條2微球蛋白編碼基因位于第15號(hào)染色體。2、非經(jīng)典HLA-基因座： HLA E、F、G、H、K、L等。編碼產(chǎn)物參與病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多態(tài)性有限。 HLA-II 基因 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 1、經(jīng)典H

4、LA- II 基因座： HLA -DP， HLA -DQ， HLA -DR2、非經(jīng)典HLA- II 基因座： HLA-DN，HLA-DMDO、LAM2、LMP7、 TAP1、TAP2 等9個(gè)，每個(gè)家族包括 A 和 B 兩類基因座，分別編碼 和 鏈。LMP-2和LMP-7 編碼的多肽鏈?zhǔn)堑鞍酌阁wproteasome的組成部分，TAP-1和TAP-2編碼轉(zhuǎn)肽蛋白transporter in antigen processing，TAP。參與抗原的加工和呈遞。非經(jīng)典HLA-、類基因及類基因一多態(tài)性(polymorphism) 多態(tài)性指一個(gè)群體中的不同個(gè)體，所表現(xiàn)的基因型的差別。是群體的概念。 一個(gè)基

5、因座上有多個(gè)等位基因，對(duì)于某一個(gè)基因座，每一個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別來(lái)自父親和母親。 HLA多態(tài)性是群體的概念，不同的個(gè)體所表現(xiàn)的基因型不同。二、HLA基因的遺傳特征復(fù)等位基因multiple allele：在生物群體中，等位基因的成員可以在兩個(gè)以上，甚至多到幾十個(gè)。這樣，在同一基因座上的許多不同的等位基因就構(gòu)成了一組復(fù)等位基因，其作用類似，都影響同一器官或組織的外形和性質(zhì)根本內(nèi)容。等位基因(alleli)：位于一對(duì)同源染色體的一樣位置上，控制相對(duì)性狀的一對(duì)基因。在二倍體生物的個(gè)體中，每一基因座上只需兩個(gè)等位基因。多基因性：由一組位置相鄰的基因座位組成 個(gè)體程度概念 1556個(gè)基因 密

6、度最大：每15Kb就 有一個(gè)基因多態(tài)性：一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因 群體概念 極為豐富 HLA-B位點(diǎn)：965種 HLA-DRB1位點(diǎn)：760種多基因性和多態(tài)性二連鎖不平衡和單體型 MHC基因連鎖不平衡:指群體中分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出如今一條染色體的實(shí)踐配對(duì)機(jī)率高于實(shí)際計(jì)算的配對(duì)機(jī)率。 由于MHC連鎖不平衡，MHC嚴(yán)密連鎖的基因特定組合的基因是整段遺傳的。 單體型遺傳：?jiǎn)误w型是指同一染色體上HLA復(fù)合體不同座位復(fù)等位基因的特定組合。某些單體型在群體中可呈現(xiàn)較高的頻率，更能顯示人種和地理族的特點(diǎn)。 三共顯性表達(dá) 共顯性表達(dá) co-dominant兩條染色體同一基因座的每

7、一等位基因不論是雜合子還是純合子均為顯性基因，均能同等表達(dá)，兩者的編碼產(chǎn)物都可以在細(xì)胞外表檢測(cè)到。MHC多態(tài)性的意義1. 可以順應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境，有利于種群的生存和繁衍。MHC決議個(gè)體對(duì)疾病的易感性,在群體程度上有助于加強(qiáng)物種的順應(yīng)才干,推進(jìn)生命的進(jìn)化；2.有利于機(jī)體對(duì)免疫應(yīng)對(duì)的遺傳調(diào)控；3. MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志；4. 組織器官移植難以找到適宜的供體。一、HLA-I、II類分子抗原第二節(jié) HLA分子的構(gòu)造及功能構(gòu)造和分區(qū)分布主要生理功能312 MHC-IMHC- II肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位 I和II類MHC分子均由一條鏈和一條鏈非共價(jià)結(jié)合而成。鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的鏈?zhǔn)强?/p>

8、溶性的2微球蛋白 2m ，15號(hào)染色體編碼，II類分子的鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。一HLA抗原的分子構(gòu)造和分區(qū)抗原結(jié)合槽：與抗原肽結(jié)合的部位分區(qū)HLA分子的功能單位1.抗原肽結(jié)合單位多態(tài)區(qū)：與抗原肽結(jié)合的部位，也就是被TCR識(shí)別的部位。2.Ig樣單位非多態(tài)區(qū)：與CD4分子或CD8分子結(jié)合的部位MHC-CD8，MHC-CD4；-8， -4。3.跨膜單位：由跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。具有一定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽與抗原肽結(jié)合并將抗原遞呈給TCR識(shí)別HLA-分子與 HLA-分子的比較類別結(jié)構(gòu)肽結(jié)合槽組織分布功 能H LA-

9、(A、B、C)鏈2m 鏈1+ 2所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽;與輔助受體CD8結(jié)合; (MHC限制)HLA-(DP、DQ 、DR)鏈 鏈1+1APC和 活化T 細(xì)胞表面識(shí)別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結(jié)合; (MHC限制)二HLA抗原的組織分布類抗原分布： 廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞外表成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)。二HLA抗原的組織分布類抗原分布： B細(xì)胞、單核/M 、樹(shù)突狀細(xì)胞、并指狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞APC以及血管內(nèi)皮細(xì)胞、精細(xì)胞、活化 T細(xì)胞外表。二、 HLA分子與抗原肽的相互作用一抗原肽與HLA分子相互作用的分子根底 錨定位: HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與

10、抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。 錨定殘基: 能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。 NH2抗原肽凹槽鉚釘側(cè)鏈MHC-II分子C00H 抗原肽的共同基序 (consensus motif) 即抗原肽共同的氨基酸序列-HLA分子識(shí)別抗原肽的分子根底。 MHC-分子與MHC-分子的肽槽比較 MHC-分子的肽槽 MHC-分子的肽槽組成 1、2構(gòu)造域 1、1構(gòu)造域外形 兩端呈封鎖狀 兩端呈敞開(kāi)狀接納氨基酸殘基數(shù) 較少810個(gè) 較多1317個(gè)錨著位數(shù) 2個(gè)(P2,P9) 4個(gè)(p1,P4,P6,P9) 錨定程度 較深 較淺MHC-分子與MHC-分子的肽槽比較二抗原肽與MHC分子相互作

11、用的特點(diǎn)1.抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性： HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，特異性不高。2.個(gè)體差別性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，呵斥不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)對(duì)在強(qiáng)度上出現(xiàn)差別，也即對(duì)疾病的易感性不同。抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)3.包容性：一類MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。4.組成共同基序的X氨基酸的可變性一種MHC 分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克隆不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有類似的共同基序 抗原

12、遞呈細(xì)胞APC獲取外源性抗原之后將外來(lái)抗原裂解為肽段。抗原肽與MHC-II分子結(jié)合，遞呈于細(xì)胞外表，供CD4+的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)其TCR和CD4分子識(shí)別。三、HLA分子的生物學(xué)功能一呈遞抗原、參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)1、呈遞抗原肽供TCR識(shí)別-外，-41外源性抗原遞呈途徑 細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體裂解為小的肽段，經(jīng)過(guò)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，與MHC-I 和 2m結(jié)合被遞呈于細(xì)胞外表，供CD8+的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)其TCR和CD8分子識(shí)別。2內(nèi)源性抗原遞呈途徑 I -內(nèi)， I -8抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體伴隨蛋白鈣聯(lián)素1、抗原肽-MHC-TCR三元體啟動(dòng)免疫應(yīng)對(duì)雙識(shí)別二參與調(diào)理順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)2、MHC是T細(xì)

13、胞活化的協(xié)同刺激分子 T細(xì)胞識(shí)別抗原時(shí)必需同時(shí)識(shí)別MHC分子，且再次反響時(shí)所識(shí)別的MHC分子必需與初次識(shí)別時(shí)一樣，T細(xì)胞的這一特性稱為MHC約束性或限制性。1M-Th，Th-B之間的相互作用受MHC-類分子約束： 只能在具有一樣MHC分子的細(xì)胞間進(jìn)展。3、MHC限制性MHC restriction2TC-靶細(xì)胞相互作用受MHC-類分子約束： TC細(xì)胞只能殺傷具有一樣MHC 類分子的靶細(xì)胞參與T細(xì)胞分化 HLA參與T細(xì)胞分化過(guò)程的陽(yáng)性選擇和陰性選擇,參與T細(xì)胞分化及本身耐受的建立。中樞性本身耐受的建立HLA分化免疫細(xì)胞帶本身抗原的細(xì)胞TT正常T細(xì)胞本身反響性T細(xì)胞誘導(dǎo)同種移植免疫應(yīng)對(duì)HLA在同種

14、移植免疫反響中既是免疫原， 又是靶抗原1、免疫應(yīng)對(duì)基因 Ir基因、免疫抑制基因 Is基因控制免疫應(yīng)對(duì)的強(qiáng)弱。 機(jī)制：與HLA分子的抗原呈遞功能親密相關(guān)。2、具有不同MHC-類等位基因的個(gè)體，對(duì)特定抗原的免疫應(yīng)對(duì)才干不同。二、HLA是疾病易感性個(gè)體差別的主要決議者三、HLA復(fù)合體參與構(gòu)成種群基因構(gòu)造的異質(zhì)性二作為調(diào)理分子參與固有免疫應(yīng)對(duì)1、經(jīng)典的III類基因編碼補(bǔ)體成分，參與炎癥反響和免疫學(xué)疾病的發(fā)生；2、非經(jīng)典I類 基因和MICA基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體。調(diào)理NK細(xì)胞和部分殺傷性細(xì)胞的活性；3、炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥，并在應(yīng)激反響中發(fā)揚(yáng)作用。第四節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)際一、HLA與器官移植二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病三、HLA和疾病關(guān)聯(lián)四、HLA與以親子鑒定及法醫(yī)學(xué)一、HLA與器官移植 進(jìn)展組織器官移植時(shí)，往往因供受者之間的HLA型別不同而發(fā)生移植排斥反響，其排斥反響的強(qiáng)弱依次為：無(wú)親緣關(guān)系者親屬同胞同卵孿生兒10090807060504030201001年 同卵雙生子N=12HLA一致的同胞N=765尸體捐贈(zèng)者N=3974HLA不一致的同胞N=951移植物存活率%2年二、HLA異常表達(dá)與臨床疾病 腫瘤細(xì)胞因缺乏HLA-I類抗原，所以細(xì)胞毒性T細(xì)胞CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞不能識(shí)別和殺傷；